< Back to previous page
Project
Preklinisch onderzoek naar de neuroprotectieve effecten van de insuline-achtige groeifactor IGF-I in een ratmodel voor focale cerebrale ischemie. (IWT518)
Een cerebrovasculair accident is de voornaamste oorzaak van morbiditeit in de Europese Unie en wereldwijd is het de belangrijkste oorzaak van verworven invaliditeit. Gezien de vergrijzing van de bevolking en de langere levensverwachting zal de incidentie in de komende jaren nog stijgen. Tachtig procent van de beroertes wordt veroorzaakt door obstructie van een bloedvat in de hersenen door een thrombose of een embool. Tot op heden is reperfusie geïnduceerd door de weefseltype-specifieke plasminogeenactivator (tPA) de enige therapie goedgekeurd door de gezondheidsautoriteiten, maar omdat de behandeling kort na de aanval moet aanvangen komt slechts 5-10% van de patiënten hiervoor in aanmerking. Verschillende kandidaatgeneesmiddelen faalden tot nog toe in in de klinische studies. Dit kan onder andere te wijten zijn aan het gebruik van inadequate diermodellen. Ook het feit dat de meeste geteste stoffen maar op één aangrijpingspunt van de ischemische cascade inwerken kan een oorzaak zijn. Een mogelijke oplossing is het gebruik van pleiotrope geneesmiddelen en/of een combinatie van verschillende geneesmidddelen of behandelingsmethodes.
Het onderzoek in dit project is gericht op de klinische toepassingen van IGF-I bij focale cerebrale ischemie. Ten behoeve van de ontwikkeling van deze toepassing wordt zowel strategisch basisonderzoek (in punt 1) als preklinisch onderzoek (in punt 2 en 3) verricht:
1. Bij het onderzoek naar het werkingsmechanisme van IGF-I kijken we naar de effecten van IGF-I op stroke-geïnduceerde neuroinflammatie en oxidatieve stress en testen we de hypothese dat deze effecten betrokken zijn bij neuroprotectie en het verbeteren van de functionele outcome.
2. Onderzoek naar mogelijk synergistische effecten van IGF-I met oestrogenen. Bij verschillende functies van het CZS interageren oestrogenen sterk met het IGF-I systeem, maar voor neuroprotectie in een model voor focale cerebrale ischemie is dat nog niet onderzocht. De interactie tussen de twee receptorsystemen kan cruciaal zijn, omdat de neuroprotectieve effecten van IGF-I in verschillende modellen geheel afhankelijk blijken te zijn van functionele oestrogenreceptoren.
3. Goede behandelmethodes zullen ook worden uitgetest in een relevant diermodel (met comorbiditeitsfactor) voor preklinisch onderzoek volgens de Stroke Therapy Academic Industry Round Table (STAIR) criteria om de kans op succes bij klinische studies beter te kunnen inschatten. Voor al onze experimenten zullen de volgende criteria in acht worden genomen: randomisering van dieren, blinde inductie van ischemie en bepaling van de outcome en geen gebruik van neuroprotectieve anaesthetica tijdens de inductie van cerebrale ischemie. Dit laatste is mogelijk in het Et-1 model, dat in het onthaallaboratorium op punt gesteld is voor wakkere ratten. De experimenten in luik 3 zullen worden uitgevoerd in een ratmodel met hypertensie als comorbide factor. Hierbij komen we ook meer te weten over de effecten van comorbiditeit op de effectiviteit van de behandeling.
Kennis over de werkingsmechanismen van IGF-I in neuroprotectie kan bijdragen tot de ontwikkeling van nieuwe strategieën voor de behandeling van patiënten met een focale cerebrale ischemie. Met deze kennis kunnen bijvoorbeeld combinatietherapieën ontwikkeld worden waarbij de verschillende middelen complementair of synergistisch werken. Kennis over welke onderdelen van de ischemische cascade door IGF-I worden beïnvloed is ook nodig om de optimale duur en het beste tijdstip van behandeling te kunnen inschatten, omdat de verschillende processen die een rol spelen in celdood of protectie zich afspelen op verschillende momenten.kAls neuroprotectant is IGF-I niet alleen van belang bij focale cerebrale ischemie, maar ook in een aantal andere aandoeningen van het CZS, zoals bijvoorbeeld de ziekte van Alzheimer, amyotrofe laterale sclerose, multiple sclerose en mogelijk de ziekte van Parkinson. Onze kennis over de effecten op neuroinflammatie en de interacties met oestrogeenreceptoren levert dus ook informatie over mogelijke therapieën voor deze aandoeningen.
Het onderzoek in dit project is gericht op de klinische toepassingen van IGF-I bij focale cerebrale ischemie. Ten behoeve van de ontwikkeling van deze toepassing wordt zowel strategisch basisonderzoek (in punt 1) als preklinisch onderzoek (in punt 2 en 3) verricht:
1. Bij het onderzoek naar het werkingsmechanisme van IGF-I kijken we naar de effecten van IGF-I op stroke-geïnduceerde neuroinflammatie en oxidatieve stress en testen we de hypothese dat deze effecten betrokken zijn bij neuroprotectie en het verbeteren van de functionele outcome.
2. Onderzoek naar mogelijk synergistische effecten van IGF-I met oestrogenen. Bij verschillende functies van het CZS interageren oestrogenen sterk met het IGF-I systeem, maar voor neuroprotectie in een model voor focale cerebrale ischemie is dat nog niet onderzocht. De interactie tussen de twee receptorsystemen kan cruciaal zijn, omdat de neuroprotectieve effecten van IGF-I in verschillende modellen geheel afhankelijk blijken te zijn van functionele oestrogenreceptoren.
3. Goede behandelmethodes zullen ook worden uitgetest in een relevant diermodel (met comorbiditeitsfactor) voor preklinisch onderzoek volgens de Stroke Therapy Academic Industry Round Table (STAIR) criteria om de kans op succes bij klinische studies beter te kunnen inschatten. Voor al onze experimenten zullen de volgende criteria in acht worden genomen: randomisering van dieren, blinde inductie van ischemie en bepaling van de outcome en geen gebruik van neuroprotectieve anaesthetica tijdens de inductie van cerebrale ischemie. Dit laatste is mogelijk in het Et-1 model, dat in het onthaallaboratorium op punt gesteld is voor wakkere ratten. De experimenten in luik 3 zullen worden uitgevoerd in een ratmodel met hypertensie als comorbide factor. Hierbij komen we ook meer te weten over de effecten van comorbiditeit op de effectiviteit van de behandeling.
Kennis over de werkingsmechanismen van IGF-I in neuroprotectie kan bijdragen tot de ontwikkeling van nieuwe strategieën voor de behandeling van patiënten met een focale cerebrale ischemie. Met deze kennis kunnen bijvoorbeeld combinatietherapieën ontwikkeld worden waarbij de verschillende middelen complementair of synergistisch werken. Kennis over welke onderdelen van de ischemische cascade door IGF-I worden beïnvloed is ook nodig om de optimale duur en het beste tijdstip van behandeling te kunnen inschatten, omdat de verschillende processen die een rol spelen in celdood of protectie zich afspelen op verschillende momenten.kAls neuroprotectant is IGF-I niet alleen van belang bij focale cerebrale ischemie, maar ook in een aantal andere aandoeningen van het CZS, zoals bijvoorbeeld de ziekte van Alzheimer, amyotrofe laterale sclerose, multiple sclerose en mogelijk de ziekte van Parkinson. Onze kennis over de effecten op neuroinflammatie en de interacties met oestrogeenreceptoren levert dus ook informatie over mogelijke therapieën voor deze aandoeningen.
Date:1 Jan 2011 → 31 Dec 2014
Keywords:Pituitary Tumors, Gene Regulation, IGF-1, Hypophyse, Prolactin, PRL-R signalling pathways, In Situ Hybridization, Lymphohemopoietic System, Dopamine, Endocrinology, PRL isoforms, PRL gene regulation, termination of signalling, CIS and SOCS molecules, PRL-R pathways, PRL, Growth Hormone
Disciplines:Basic sciences, Biological sciences