< Back to previous page

Publication

Central mechanisms implicated in the pathogenesis ofgastrointestinal symptoms

Book - Dissertation

Bidirectionele signaaltransmissie tussen het centraal zenuwstelsel en he t gastrointestinaal stelsel speelt een belangrijke rol in vele vitale fu ncties van het menselijk lichaam, waaronder het regelen van digestieve p rocessen en de coördinatie van de fysische en emotionele toestand. Stoor nissen in deze zogenaamde brain-gut interacties kunnen aanleiding geven tot het ontstaan van symptomen in verschillende functionele gastrointest inale (GI) aandoeningen, waaronder functionele dyspepsie. Functionele dyspepsie is een zeer prevalente GI aandoening die gekenmerk t wordt door symptomen afkomstig uit de gastroduodenale regio waarvoor g een organische oorzaak kan gevonden worden. De Rome III consensus heeft functionele dyspepsie gedefinieerd als de aanwezigheid van epigastrische pijn, een brandend gevoel, postprandiale volheid of vroegtijdige verzad iging in afwezigheid van een aanwijsbare organische oorzaak. De pathofys iologie van deze aandoening is multifactoriëel en tot op heden nog niet volledig opgehelderd. De brain-gut axis is een biopsychosociaal model dat biologische, psych ologische en sociale factoren integreert en zo een verklaring biedt voor het ontstaan van GI symptomen in functionele GI aandoeningen. In overee nstemming met dit model kunnen dergelijke symptomen niet alleen ontstaan door dysfuncties in het maagdarmstelsel, maar ook door afwijkingen t.h. v. (hogere) neurale of neuroendocriene controle mechanismen. Hypervigilantie is een normale fysiologische respons wanneer men geconfr onteerd wordt met een fysische of psychologische stressor. Toegenomen ar ousal kan geassocieerd zijn met verhoogde sensitiviteit voor viscerale s ensaties. Daarenboven is er in functionele dyspepsie een hoge comorbidit eit met angst- en affectieve stoornissen. In tegenstelling tot wat we ve rwacht hadden, bleek experimenteel geïnduceerde angst niet geassocieerd te zijn met verhoogde gastrische sensitiviteit voor distentie maar eerde r met motorafwijkingen na inname van een maaltijd. Deze observaties zoud en erop kunnen wijzen dat er een causale relatie bestaat tussen psycholo gische factoren, zoals angst, en gastrische motorstoornissen die aanleid ing kunnen geven tot het ontstaan van dyspeptische symptomen. Een dergel ijk verband kon echter niet worden beschreven voor het rectum. Interacties tussen het enterisch en centraal zenuwstelsel verlopen bidir ectioneel en via ortho- en parasympatische pathways. Deze gecoördineerde interacties moduleren een enorme waaier aan sensorische en motorische G I processen via verscheidene neuromodulatoren zoals endogene opiaten en serotonine. De hypothese dat dysfunctionele afdalende antinocicpetieve banen (waarva n opiaten een van de belangrijkste neurotransmitters zijn) aan de basis zou liggen van viscerale hypersensitiviteit is reeds meermaals gesuggere erd. Onze observaties hebben echter aangetoond dat inhibitie van het end ogeen opiaatsysteem niet interfereert met fysiologische, niet-pijnlijke maaggevoeligheid. Hoewel deze bevindingen de betrokkenheid van endogene opiaten in de controle van pijnlijke maagdistentie niet uitsluiten, is d eze studie adequaat opgesteld om na te gaan of inhibitie van endogene op iaten zou leiden tot een toestand van gastrische hypersensitiviteit zoal s vastgesteld wordt bij FD patiënten. Anderzijds is inhibitie van opiaat werking geassocieerd met veranderingen in gastrische motoractiviteit zoa ls geobserveerd wordt na acute angst inductie. Het is reeds aangetoond d at angst negatief correleert met activatie van de gyrus cingularis anter ior, een hersenregio waar afdalende banen rijk aan opiaten hun oorsprong vinden. Bijgevolg zou men kunnen postuleren dat het effect van angst ge mediëerd wordt door endogene opiaten, al blijft deze hypothese hoogst sp eculatief. De rol van het serotonerg systeem in de brain-gut axis lijkt momenteel m inder duidelijk. Perifeer is serotonine betrokken in de regulatie van GI motiliteit en perceptie, daar waar het centraal een pivotale rol speelt in affectieve stoornissen zoals depressie en angststoornissen. Door mid del van acute tryptofaan depletie kan de algemene serotonerge beschikbaa rheid transiënt verlaagd worden. Wij hebben aangetoond dat acute tryptof aan depletie geen effect heeft op de maaggevoeligheid maar dat het de po stprandiale volumetoename versterkt, al wordt dit niet weerspiegeld in e en verhoogde nutriënttolerantie tijdens een gestandaardiseerde drinktest . Bijkomende experimenten zijn noodzakelijk om te bepalen of acute trypt ofaan depletie gepaard gaat met veranderingen in locale mucosale GI sero tonine concentraties. In een laatste luik wensten we na te gaan of een barostat een realistisc h model is om maaltijdgerelateerde klachten na te bootsen. Het is denkba ar dat een dergelijke invasieve, niet fysiologische techniek geen repres entatief model is voor wat gebeurt onder normale fysiologische condities , zoals inname van een maaltijd. Het centraal zenuwstelsel speelt een be langrijke rol in de regulatie van voedselinname en voedsel gerelateerde stimuli (bv. appetijt). Een vorige studie heeft aangetoond dat ballondis tentie van de maag verschillende delen van het viscerale pijnnetwerk act iveert en het default netwerk (i.e. een netwerk die zich bezig houdt met het verwerken van intero- en exteroceptieve stimuli wanneer het lichaam zich in rusttoestand bevindt) deactiveert. Wij hebben aangetoond dat fy siologische distentie d.m.v. progressieve nutriëntinname het viscerale p ijnnetwerk deactiveert en geen verandering induceert in het default netw erk. We speculeren dat dit een noodzakelijke vereiste is om grote volume s voedsel te tolereren. Het lijkt erop dat de barostat geen geschikt mod el is om een maaltijd te simuleren, al blijft het uiteraard wel geschikt om patiëntsubgroepen te identificeren met, bijvoorbeeld, viscerale hype rsensitiviteit. Toekomstig onderzoek dient zich verder te focussen op enerzijds het ontr afelen van de verschillende sleutelcomponenten van de brain-gut axis en, anderzijds, hun belang voor het ontstaan van functionele GI symptomen. Dit kan grote implicaties hebben voor de ontwikkeling nieuwe geneesmidde len en therapieën, die momenteel nog vaak ontoereikend zijn.
Publication year:2008
Accessibility:Closed