Kankerimmunotherapie van de volgende generatie: gericht op de tumor micro-omgeving (FWOAL1065)

Pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC) is een vorm van kanker met een hoge onvervulde behoefte met stijgende incidentie en sombere algemene 5-jaars overlevingspercentages van minder dan 10%. De tumor heeft een onevenredig hoge stromale component met opmerkelijke aanwezigheid van immunosuppressieve cellen. Stroma- en immuungerichte therapieën, met behulp van immuuncontrolepuntremmers, zijn tot nu toe niet succesvol geweest. Genomische profilering van grote patiëntencohorten toonde aan dat de SLIT-ligand-ROBO-receptorsignaleringsroute bij tot wel 30% van de patiënten verstoord is. Afgezien van het werken in het zenuwstelsel, worden SLIT-geleidingsaanwijzingen en hun receptoren door het vasculaire systeem gebruikt voor angiogenese en voor overspraak met tumorcellen die metastase bevorderen. Uit recente studies is ook een rol van SLIT-ROBO in het immuunsysteem gebleken. Daarom, en voortbouwend op voorlopige gegevens, veronderstellen we dat SLIT-ROBO-expressie de ruimtelijke positionering van pancreastumor en immunosuppressieve stromacellen in het meest agressieve subtype van PDAC bepaalt. Ondersteund door ruimtelijke transcriptomische methoden, zullen we het landschap van SLIT- en ROBO-expressie definiëren en een ruimtelijke score van immunopositionering en tumorgedrag afleiden om een voorspellende biomarker te gebruiken. Slimme meercellige en in vivo patiënt-afgeleide modellen zullen inzicht verschaffen in het ontsnappen van de tumor aan immuuncontrole en metastase, en zullen platforms testen voor verbindingen om zich therapeutisch te richten op het ruimtelijke positioneringssysteem. Voor dit laatste stellen we ons een tweeledige strategie voor de ontwikkeling van geneesmiddelen voor als aanvulling op het gebruik van immuuncontrolepuntremmers, d.w.z. door in silico gedefinieerde herbestemming van geneesmiddelen en door het meer gerichte de novo ontwerp van peptidomimetische liganden voor ROBO-receptoren. We anticiperen op verstoring van de interne organisatie van de tumor met effectieve, biomarkergestuurde medicijncombinaties met immunotherapie. Gezien de heersende veranderingen in SLIT-ROBO, kan deze benadering een innovatieve therapie op maat bieden voor een aanzienlijk deel van de PDAC-patiënten.

Trefwoorden:Carcinoom, Ductaal pancreas, (Axon) begeleiding, Computationele biologie, Stromale cellen, Immuuncontrolepuntremmers, Biomarkers, Herpositionering van medicijnen

Disciplines:Bio-informatica en computationele biologie niet elders geclassificeerd