Onderzoek naar het potentieel van gepersonaliseerde metabole profilering om de antibiotische activiteit te evalueren en te stimuleren (ESCMID2020)

Er is een grote discrepantie tussen de effectiviteit van antibiotica in vitro en bij patiënten met cystic fibrose (CF). Hierbij zijn beschikbare diagnostische assays om de gevoeligheid van bacteriële antibiotica vast te stellen vaak niet voorspellend. Het resulterende onvermogen om longinfecties te behandelen, is een belangrijke aanjager van weefsel achteruitgang en draagt bij aan de ontwikkeling van antibioticaresistentie. Daarom is er behoefte aan nieuwe, voorspellende diagnostiek ontwerpen om longinfecties effectiever te behandelen. Om dit doel te bereiken, het identificeren van de micro-omgevingsfactoren in de longen van de patiënt die de antibioticumwerking beïnvloeden van belang, om deze uiteindelijk op te nemen in de volgende generatie diagnostiek. We hebben eerder aangetoond dat longepitheelcellen een belangrijke micro-omgeving kunnen zijn factor die de antibiotische werkzaamheid van de belangrijkste CF-pathogeen Pseudomonas aeruginosa beïnvloedt. Inderdaad, deze cellen scheiden metabolieten uit die de activiteit van aminoglycoside-antibiotica in vitro versterken. De de belangrijkste metaboliet die de activiteit van aminoglycosiden verhoogde, was succinaat, een derivaat van de tricarbonzuur (TCA) cyclus. Aangezien succinaat in vivo in vivo is gerapporteerd in aminoglycoside-versterkende concentraties, draagt het waarschijnlijk bij aan de in vivo werkzaamheid hiervan antibioticaklasse. In het geval van CF zijn er echter drie aanwijzingen dat succinate suggereert versterkt mogelijk de aminoglycosideactiviteit niet bij (alle) patiënten: 1) Versterking van aminoglycosiden door longepitheelcellen in vitro wordt sterk beïnvloed bij CF patiëntcellen worden gebruikt en het effect varieert tussen cellen van verschillende patiënten. 2) Succinaatniveaus variëren sterk tussen CF-patiënten (tot verschillende grootteordes), gebaseerd op in vivo gegevens verkregen uit bronchoalveolaire lavage (BAL). 3) Metabole herprogrammering kan plaatsvinden in door de gastheer aangepaste CF-isolaten, waarbij paden betrokken zijn essentieel bij de succinaat-gemedieerde aminoglycoside-versterking. Op basis van deze informatie veronderstel ik dat succinaat-gemedieerde versterking van aminoglycosiden is patiëntspecifiek. Om deze hypothese te testen, zullen patiëntspecifieke succinaatconcentraties worden bepaald in sputum en het vermogen van deze concentratie om tobramycine-activiteit te versterken bij patiëntspecifiek aangepaste isolaten worden geëvalueerd. Uit dit onderzoek kunnen drie experimentele resultaten voortvloeien die het mogelijk zullen maken patiënten te classificeren dienovereenkomstig, met een mogelijke stroomafwaartse toepassing van de bevindingen voor behandeling: 1) De succinaatniveaus van de patiënt versterken de aminoglycosideactiviteit. In dit scenario wordt verwacht dat aminoglycosiden een effectieve behandeling bij de patiënt zullen zijn. 2) De succinaatniveaus bij de patiënt liggen buiten het effectieve versterkingsbereik om te stimuleren aminoglycoside-activiteit in de P. aeruginosa-isolaten. Dit betekent dat het succinaatgehalte van de patiënt dat is te laag, maar dat de toenemende succinaatconcentratie binnen een fysiologisch bereik mogelijk maakt versterking in de voor de patiënt aangepaste isolaten. In dit geval succinate suppletie in de patiënt zou een optie kunnen zijn om het potentiëringsdefect te herstellen. 3) Succinaat versterkt de aminoglycosideactiviteit niet, ongeacht de concentratie. Dit impliceert dat metabole herprogrammering plaatsvond in de isolaten van de patiënt, wat van invloed was op de versterkend effect van succinaat. Dit wordt experimenteel gevalideerd. Vervolgens chemische verbindingen (zoals glyoxylaat shuntremmers) zal worden geëvalueerd om metabole herprogrammering tegen te gaan, en herstelt daarbij door succinaat gemedieerde aminoglycoside-versterking. Deze kunnen nieuw zijn behandelbenaderingen in deze specifieke patiëntengroep. Samen zal dit onderzoek het potentieel van metabole profilering als nieuwe diagnostiek bepalen marker om de antibiotische activiteit bij CF-patiënten te evalueren en te stimuleren.