< Terug naar vorige pagina
Project
Identificatie en karakterisering van nieuwe oxidatieve stress-geïnduceerde peptiden.
Mitochondriale dysfunctie is geassocieerd met verschillende humane aandoeningen waaronder aangeboren defecten van het mitochondriale metabolisme zoals de ziekte van Leber, leeftijdsgerelateerde neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson, maar ook zeldzameaandoeningen zoals de ziekte van Wilson en Niemann Pick type C1. Daarnaast is mitochondriale dysfunctie niet enkel gerelateerd met aangeboren of verworven mutaties, maar kan het ook veroorzaakt worden door bijvoorbeeld medicatie zoals het chemotherapeuticum cisplatine (Cp) of een overmaat koper (Cu) wat het geval is voor de ziekte van Wilson. De ziekte van Wilson wordt gekarakteriseerd door Cu-opstapeling in de lever, wat leidttot acuut leverfalen of cirrose, maar ook tot neurodegeneratie. Naast Cu-geïnduceerde mitochondriale dysfunctie, induceert een overmaat Cu ook oxidatieve stress en apoptose. Verder zijn mitochondriale dysfunctie-gerelateerde aandoeningen vaak gekarakteriseerd door afwijkingen in het metabolisme van sfingolipiden. Sfingolipiden zijn een klasse van lipiden die een belangrijke rol spelen als onderdeel van membranen, maar ook cruciale signalisatiefuncties hebben in verschillende biologische processen. De huidige behandelingen voor mitochondriale dysfunctie-gerelateerde aandoeningen zijn echter ontoereikend, wat de nood aan nieuwe therapeutica benadrukt.
Het belangrijkste doel van dit doctoraat was hetidentificeren en karakteriseren van nieuwe componenten die mitochondriale dysfunctie kunnen opheffen na behandeling met een overmaat Cu of Cp, meer specifiek in de modeleukaryoot Saccharomyces cerevisiae</>.Hiervoor ging onze aandacht enerzijds uit naar het recent ontdekte bioactieve decapeptide OSIP108 uit de modelplant Arabidopsis thaliana</>, dat anti-oxidant activiteit vertoont. Anderzijds werd een repositioning bibliotheek (Pharmakon 1600 Repositioning library) gescreend diebestaat uit 1600 gepatenteerde geneesmiddelen en andere bioactieve stoffen. Zulke moleculen zijn goed gekarakteriseerd met betrekking tot hun toxiciteit en werkingsmechanisme van hun oorspronkelijk beoogde gekarakteriseerde bioactiviteit.
Dit werk toont dat OSIP108 Cu-geïnduceerde oxidatieve stress en apoptose in gist en humane cellen kan tegengaan, en dit effect wordt mogelijk veroorzaakt door een effect op het sfingolipide metabolisme. Hierna hebben we deze resultaten met succes vertaald naar relevante in vitro en in vivo modellen toepasbaar voor deziekte van Wilson. Hiervoor toonden we aan dat OSIP108 Cu-geinduceerde celdood van humane neuroglioblastoma cellen kan tegengaan alsook Cu-geïnduceerde afwijkingen in levermorfologie (karakteristiek voor leverschade) van zebravislarven. Bovendien hebben we de analyse van de bioactieve eigenschappen van OSIP108 uitgebreid naar Cp-geïnduceerde toxiciteit. Hiertoe beschrijven we het beschermende effect van OSIP108 tegen Cp-geïnduceerde celdood in gist en humane cellen, alsook een direct effect ophet cellulaire metabolisme in humane cellen. Verder bespreken we nog descreening van de Pharmakon 1600 Repositioning library met als doel het identificeren van nieuwe componenten die Cu-geïnduceerde toxiciteit in gist kunnen tegengaan, wat leidde tot de identificatie van de klasse van Angiotensin II Type 1 Receptor blockers. Net als in ons onderzoek rond OSIP108 tonen we aan dat verschillende Angiotensin II Type 1 Receptor blockers Cu-geïnduceerde, alsook Cp-geïnduceerde toxiciteit kunnen tegengaanin S. cerevisiae</>.
Samenvattend tonen de resultaten van dit doctoraatsonderzoek aan dat OSIP108 en Angiotensin II Type I Receptor blockers veelbelovende kandidaten zijn als mogelijks therapeutica in de behandeling van de ziekte van Wilson. Dit onderzoek suggereert nietalleen aan dat sfingolipiden een doelwit kunnen zijn ter behandeling van de ziekte van Wilson, bovendien zal kennis van het pro-survival werkingsmechanisme van OSIP108 en Angiotensin II Type 1 Receptor blockers in S. cerevisiae</> mogelijk nieuwe therapeutische doelwitten blootleggen ter behandeling van humane mitochondriale dysfunctie-gerelateerde aandoeningen.
Het belangrijkste doel van dit doctoraat was hetidentificeren en karakteriseren van nieuwe componenten die mitochondriale dysfunctie kunnen opheffen na behandeling met een overmaat Cu of Cp, meer specifiek in de modeleukaryoot Saccharomyces cerevisiae</>.Hiervoor ging onze aandacht enerzijds uit naar het recent ontdekte bioactieve decapeptide OSIP108 uit de modelplant Arabidopsis thaliana</>, dat anti-oxidant activiteit vertoont. Anderzijds werd een repositioning bibliotheek (Pharmakon 1600 Repositioning library) gescreend diebestaat uit 1600 gepatenteerde geneesmiddelen en andere bioactieve stoffen. Zulke moleculen zijn goed gekarakteriseerd met betrekking tot hun toxiciteit en werkingsmechanisme van hun oorspronkelijk beoogde gekarakteriseerde bioactiviteit.
Dit werk toont dat OSIP108 Cu-geïnduceerde oxidatieve stress en apoptose in gist en humane cellen kan tegengaan, en dit effect wordt mogelijk veroorzaakt door een effect op het sfingolipide metabolisme. Hierna hebben we deze resultaten met succes vertaald naar relevante in vitro en in vivo modellen toepasbaar voor deziekte van Wilson. Hiervoor toonden we aan dat OSIP108 Cu-geinduceerde celdood van humane neuroglioblastoma cellen kan tegengaan alsook Cu-geïnduceerde afwijkingen in levermorfologie (karakteristiek voor leverschade) van zebravislarven. Bovendien hebben we de analyse van de bioactieve eigenschappen van OSIP108 uitgebreid naar Cp-geïnduceerde toxiciteit. Hiertoe beschrijven we het beschermende effect van OSIP108 tegen Cp-geïnduceerde celdood in gist en humane cellen, alsook een direct effect ophet cellulaire metabolisme in humane cellen. Verder bespreken we nog descreening van de Pharmakon 1600 Repositioning library met als doel het identificeren van nieuwe componenten die Cu-geïnduceerde toxiciteit in gist kunnen tegengaan, wat leidde tot de identificatie van de klasse van Angiotensin II Type 1 Receptor blockers. Net als in ons onderzoek rond OSIP108 tonen we aan dat verschillende Angiotensin II Type 1 Receptor blockers Cu-geïnduceerde, alsook Cp-geïnduceerde toxiciteit kunnen tegengaanin S. cerevisiae</>.
Samenvattend tonen de resultaten van dit doctoraatsonderzoek aan dat OSIP108 en Angiotensin II Type I Receptor blockers veelbelovende kandidaten zijn als mogelijks therapeutica in de behandeling van de ziekte van Wilson. Dit onderzoek suggereert nietalleen aan dat sfingolipiden een doelwit kunnen zijn ter behandeling van de ziekte van Wilson, bovendien zal kennis van het pro-survival werkingsmechanisme van OSIP108 en Angiotensin II Type 1 Receptor blockers in S. cerevisiae</> mogelijk nieuwe therapeutische doelwitten blootleggen ter behandeling van humane mitochondriale dysfunctie-gerelateerde aandoeningen.
Datum:1 okt 2010 → 16 okt 2014
Trefwoorden:Unannotated peptides, Tiling arrays, Yeast, Apoptosis, Oxidative stress
Disciplines:Scientific computing, Bio-informatica en computationele biologie, Maatschappelijke gezondheidszorg, Publieke medische diensten, Genetica, Systeembiologie, Moleculaire en celbiologie, Microbiologie, Laboratoriumgeneeskunde, Engineering van biomaterialen, Biologische systeemtechnologie, Biomateriaal engineering, Biomechanische ingenieurswetenschappen, Andere (bio)medische ingenieurswetenschappen, Milieu ingenieurswetenschappen en biotechnologie, Industriële biotechnologie, Andere biotechnologie, bio-en biosysteem ingenieurswetenschappen
Project type:PhD project