De rol van de 1,25(OH)2D3 signalisatiecascade en 1,25(OH)2D3-analogen tijdens inflammatoire darmziekten

Inflammatoire darmziekten (IBD), waaronder de ziekte van Crohn en ulceratieve colitis, zijn idiopathische, chronische aandoeningen van de gastro-intestinale stelsel. Het ontstaansmechanisme van IBD is nog grotendeels onbekend maar algemeen wordt aangenomen dat een overdreven immuunrespons t.o.v. luminale bacteriën een cruciale rol speelt tijdens IBD. Verder zijn andere factoren zoals genetische aanleg, omgevingsfactoren en de eptiheliale barrière van belang tijdens het ontstaan van IBD. Vitamine D3 deficiëntie, gemeten a.d.h.v. 25(OH)D3 serumwaarden, is een veelvoorkomend fenomeen bij IBD patiënten. Lage vitamine D3 waarden worden geassocieerd met een lagere levenskwaliteit en met een verhoogde ziekteactiviteit bij IBD patiënten. Het merendeel van vitamine D3 wordt aangemaakt in de huid onder invloed van zonlicht. Vitamine D3 ondergaat 2 opeenvolgende hydroxylaties in de lever en nieren ter vorming van het actieve hormoon 1α,25-dihydroxyvitamin D3 (1,25(OH)2D3). 1,25(OH)2D3 kan vervolgens binden aan de vitamine D receptor (VDR) dewelke functioneert als een transcriptiefactor en hierbij genexpressie kan beïnvloeden. Zowel in vitro als in vivo studies hebben aangetoond dat 1,25(OH)2D3 invloed heeft op alle belangrijke factoren tijdens IBD, zoals de epitheliale barrière, het immuunsysteem en de compositie van darmbacteriën. Systemische deletie van Vdr in verschillende muismodellen verergert de symptomen van experimentele colitis. Behandeling met 1,25(OH)2D3 kan de colitis symptomen dan weer verminderen tijdens colitis, maar induceert calcemische neveneffecten wanneer hoge doses toegediend worden. Daarom werden verschillende 1,25(OH)2D3 analogen, zoals TX527, ontwikkeld. Deze analogen behouden hun niet-klassieke effecten op verschillende weefsels terwijl de calcemische neveneffecten beperkt blijven. In een eerste deel van dit project werden de effecten onderzocht van rectale 1,25(OH)2D3 of TX527 behandeling in een muizenmodel voor acute colitis. Bovendien werd het belang van Vdr expressie nagegaan in intestinale epitheliale cellen en myeloïde cellen (zoals macrofagen en granulocyten) tijdens intestinale inflammatie. Hiervoor werd gebruik gemaakt van transgene muizen waarbij Vdr expressie specifiek werd verwijderd in epitheelcellen van de darm of in myeloïde cellen. Ten slotte werden epitheliale cellen geïsoleerd uit niet aangetast colonweefsel van gezonde vrijwilligers en IBD patiënten. Deze cellen werden in cultuur gebracht met 1,25(OH)2D3 om de effecten van lokale 1,25(OH)2D3 na te gaan op vitamine D3 metaboliserende genen.