Een multi-disciplinaire benadering voor het uitlokken van pro-apoptotische Ca2+-signalen als een nieuwe anti-kankerstrategie.

Intracellular Ca2+ signalen gemedieerd door de inositol 1,4,5-trisfosfaatreceptor (IP3R) controleert verschillende cellulaire processen, waaronder apoptose. Recent onderzoek toonde aan dat het BH4 domein van Bcl-2 de IP3R inhibeert en excessieve Ca2+-vrijzetting verhindert en cellen beschermt tegen apoptose. Dit mechanisme biedt nieuwe therapeutische mogelijkheden voor het uitlokken van pro-apoptotische Ca2+ signalen in kankercellen. Ten eerste, zullen we de moleculaire determinanten en functionele regulatie van IP3R-gemedieerde Ca2+-signalen door Bcl-2-familieleden bepalen en karakteriseren. Deze studie zal gebeuren in normale en in een collectie van "BH3-profiled" lymphoma cellen. Ten tweede, zullen we celpermeable IP3R-mimetische peptides gebruiken, die gericht zijn tegen het BH4 domein van Bcl-2. Het doel is om de inhiberende werking van Bcl-2 t.h.v. de IP3R te verhinderen om pro-apoptotische Ca2+ signalen in kankercellen uit te lokken. Ten derde, zullen we een farmacofoormodel ontwikkelen voor de ontwikkeling en het screenen van peptidomimetische "samll molecules", gericht tegen het BH4 domein van Bcl-2. De bedoeling is dat deze componenten interfereren met IP3R/Bcl-2-complexen.

Trefwoorden:Peptidomimetics, Apoptosis, Intracellular Ca2+-release channels, Protein complexes, Bcl-2 proteins, Lymphomas, Endoplasmic reticulum, Calcium signaling

Disciplines:Biochemie en metabolisme, Systeembiologie, Medische biochemie en metabolisme, Fysiologie, Medicinale en biomoleculaire chemie, Moleculaire en celbiologie, Plantenbiologie, Biofysica