Het BH4 domein van Bcl-2 als een nieuw target voor de ontwikkeling van peptidomimetische moleculen, die pro-apoptotische Ca2+ signalen stimuleren.

Intracellulair Ca2+ homeostase speelt een primordiale rol in celoverleving en celdood. Proteïnen, die geprogrammeerde celdood tegenwerken, zoals de anti-apoptotische Bcl-2-familieleden, worden dikwijls opgeregeld in kankercellen. Recent hebben we ontdekt dat anti-apoptotische Bcl-2 proteïnen rechtstreeks binden op de inositol 1,4,5-trisfosfaat receptor (IP3R), een intracellulair Ca2+-vrijzettingskanaal. Hierdoor wordt de Ca2+-flux doorheen deze kanalen onderdrukt en de celoverleving gestimuleerd. We hebben ook de moleculaire determinanten verantwoorden voor de vorming van deze kanaal/Bcl-2-complexen geîdentificeerd. We willen deze eigenschappen nu exploiteren voor de ontwikkeling van een nieuwe klasse van moleculen, die specifiek interfereren met deze Bcl-2/IP3R-complexen. We beogen het ontwikkelen en selecteren van moleculen op basis van hun karakteristieken en mogelijkheden om de binding van Bcl-2 aan de IP3R tegen te gaan en zo Ca2+-vrijzetting doorheen dit kanaal te stimuleren. In de toekomst kunnen deze componenten gebruikt worden voor de inductie van celdood in kankercellen op basis van Ca2+-signalen of in combinatie met de huidige klinisch-toegepaste therapeutische middelen, waardoor hun werking wordt versterkt.

Trefwoorden:Bcl-2, Small molecules, Binbding, IP3R, Cell death, Calcium, Cancer

Disciplines:Analytische chemie, Biochemie en metabolisme, Systeembiologie, Medische biochemie en metabolisme, Medicinale en biomoleculaire chemie, Moleculaire en celbiologie, Plantenbiologie, Biofysica