Bijdrage aan het domein van darmtransplantatie en darm ischemie reperfusie schade

Patiënten met dunnedarmfalen worden in de eerste plaats behandeld met parenterale voeding. Deze behandeling kan echter gepaard gaan met ernstige en levensbedreigende complicaties zoals recidiverende katheter infecties, verminderde vaattoegang en leverziekte. Voor deze patiënten is darmtransplantatie (DTx) dikwijls de enige levensreddende behandeling. Desondanks blijft de ervaring met DTx beperkt doordat deze procedure gekenmerkt wordt door verschillende medische, chirurgische en immunobiologische uitdagingen, welke resulteren in een beperkte lange-termijn overleving. Eén van deze uitdagingen is de onvermijdelijke darm ischemie en reperfusie schade (IR) dat gepaard gaat met DTx en de darmbarrière beschadigt, aanleiding gevend tot enerzijds translocatie en sepsis en anderzijds tot afstoting van de darmgreffe. Buiten het domein van DTx is darm IR een bijzonder frequente pathologie met een belangrijke mortaliteit. Dit is toe te schrijven aan enerzijds een meestal laattijdige diagnose door een gebrek aan goede biomerkers en anderzijds de beperkte behandelingsopties.

Deze doctoraatsthesis – gebaseerd op klinische studies en rat experimenten – had als doel om een bijdrage te leveren zowel op het domein van darmtransplantatie als op het domein van darm ischemie reperfusie schade.

Deel 1: Darmtransplantatie – Klinische Studies

In het eerste deel beschrijven we de huidige ervaring met DTx in België en in ons centrum. Meer specifiek analyseerden we de lange-termijn resultaten van het Leuvens Immunomodulatoir Protocol. Deze experimenteel-gebaseerde multi-stap behandeling heeft als doel om de aanvaarding van de darmgreffe te bevorderen zonder daarbij terug te vallen op een klassieke hoge dosis immuunsuppressie en de gerelateerde nevenwerkingen. Bij 13 opeenvolgende patiënten, die hun darmgreffe kregen van een overleden donor, verbeterde het protocol de 5-jaar patiëntenoverleving tot 92 procent, hield het protocol het risico op rejectie laag en werden complicaties zoals infectie, tumor ontwikkeling of nierfalen beperkt.

Hiernaast droegen we drie vernieuwende medische aspecten bij aan het domein van DTx: i) enterische hyperoxalurie is een nieuwe indicatie voor gecombineerde nier- en darmtransplantatie; ii) niet-steroïdale anti-inflammatoire medicatie kan aanleiding geven tot een veralgemeende ulceratie van de dunnedarm en moet daarom vermeden worden bij DTx patiënten; en iii) een systematische literatuur review, aangaande de kwaliteit van leven bij volwassen DTx patiënten, onthulde verscheidene bemoedigende resultaten over DTx als kwaliteit van leven verbeterende therapie.

Ook twee innovatieve chirurgische strategieën werden beschreven: i) pre-operatieve arteriële embolisatie vereenvoudigt op een veilige manier de uitname van de abdominale organen voorafgaand aan multiviscerale transplantatie in geval van portomesenterische trombose; en ii) subcutaan geplaatste osmotische zelf-opblaasbare weefsel ´expanders´ vergroten de abdominale wand bij DTx kandidaten, en vereenvoudigen op deze manier de abdominale sluiting na DTx.

Deel 2: Darm Ischemie Reperfusie Schade – Experimentele Studies

In het tweede deel includeerden we eerst een review over de meest recente inzichten in de pathofysiologische mechanismen van darm IR tijdens DTx. In het bijzondere werd de nadruk gelegd op de factoren die een sleutelrol spelen in de activatie van de aangeboren immuniteit en hoe deze processen een rol spelen in rejectie of aanvaarding van de darmgreffe. Deze processen van darm IR beperken zich uiteraard niet tot DTx. Elke dag zijn één op duizend hospitalisaties te wijten aan darm ischemie welke gepaard gaat met een mortaliteit tot 80%. Om de overleving na darm ischemie te verbeten is er een dringende noodzaak aan vernieuwende diagnostische technieken die tijdig darm ischemie kunnen vaststellen en aan efficiëntere behandelingen om de darm beter te beschermen. Om de processen van darm IR beter te bestuderen en om nieuwe biomerkers en behandelingsopties te vinden, ontwikkelden we een reproduceerbaar en gevalideerd rat model van darm IR. In dit model konden we vooreerst aantonen dat villin-1 – een eiwit dat onderdeel uitmaakt van het celskelet van de darmcellen – een waardevolle serologische merker is van darm IR. Daarnaast toonden we aan dat activatie van de farnesoid X receptor – een natuurlijke galzoutreceptor in de darmwand – de overleving na darm IR verbeterde, de mucosale integriteit beschermde, bacteriële translocatie doorheen de darmwand voorkwam en de ontstekingsreactie temperde.

Deze bevindingen hebben naast hun toepassing in het gebied van DTx een veelbelovend potentieel voor verscheidene aandoeningen die gepaard gaan met acute darm ischemie.