Identificatie, karakterisatie en onderzoek van de moleculaire gevolgen van mutante proteïne tyrosine kinase- en verwante genen in leukemie en lymfoom.

Kankercellen worden gekenmerkt door ongecontroleerde celgroei, invasie en de mogelijkheid tot metastase. Deze karakteristieken worden gedreven door een abnormale expressie van eiwitten die betrokken zijn in verschillende signaaltransductiewegen belangrijk voor celproliferatie, apoptose, differentiatie, enz. Een groep van proteïnen betrokken in de vorming van tumoren is de familie van de proteïne tyrosine kinasen (PTK's). Vermits constitutief geactiveerde PTK's essentieel zijn voor de overleving van kankercellen, vormen ze zeer belangrijke doelwitten voor inhibitoren die gebruikt worden bij de behandeling van deze tumoren. Door gebruik te maken van cytogenetische en moleculaire technieken hebben we twee nieuwe PTK-geassocieerde fusiegenen in humane lymfomen geïdentificeerd en gekarakteriseerd. Deze zijn de SEC31A-JAK2 fusie waarbij het Janus kinase 2 (JAK2) tyrosine kinasegen op 9p24 betrokken is, en de SEC31A-ALK fusie waarbij het anaplastisch lymfoom kinase (ALK) tyrosine kinasegen op 2p23 betrokken is. We proberen nu het mechanisme te ontrafelen dat de fusieproteïnen gebruiken om constitutieve kinase-activiteit te onderhouden, en testen hun gevoeligheid voor inhibitie door kleine molecule inhibitoren en klein interfererend RNA (siRNA) zowel in vitro in cellijnen als in vivo in muismodellen gebaseerd op beenmergtransplantatie. Daarnaast hebben we twee andere genen, gelocaliseerd op 9p24, geïdentificeerd die betrokken zijn in chromosomale translocaties en die in sommige lymfomen tot overexpressie gebracht worden, namelijk geprogrammeerde celdood ligand (PDL) 1 en PDL2. Ook ontdekten we een cryptische 9p24 microdeletie in verschillende B-celtumoren. De in vitro gevolgen van de PDL1/2 overexpressie en de gevolgen van de cryptische microdeletie in patiëntenmateriaal en in cellijnen worden momenteel onderzocht.

Trefwoorden:JAK2, ALK, Lymphoma, Chimeric fusion, Oncogene, Chromosomal translocation, Tyrosine kinase, Leukemia

Disciplines:Genetica, Systeembiologie, Moleculaire en celbiologie