< Terug naar vorige pagina

Project

Structuur-gebaseerde ontwikkeling en synthese van nucleoside-trifosfaat analogen als een nieuwe klasse van virale polymerase inhibitoren

Nucleoside analogen inhibitoren (NI) zijn een goed gekende klasse van antivirale geneesmiddelen. Om te fungeren als substraat mimic moet een NI drie opeenvolgende fosforylaties ondergaan, gekatalyseerd door drie verschillende cellulaire kinases om aldus een α-, β-, and ɤ-fosfaat groep in te voeren. Het resulterende nucleoside trifosfaat analoog functioneert dan als substraat voor het virale polymerase. De efficiëntie van de verschillende fosforylaties is een belangrijke hinderpaal in de werkzaamheid van een NI geneesmiddel. In dit project zullen we de synthese van nucleoside trifosfaat analogen ondernemen. Hierbij zal het pyrofosfaat gedeelte structureel gewijzigd worden met de bedoeling om een inhibitor te vinden die direct fungeert als een nucleoside trifosfaat analoog, en dus geen fosforylatie door cellulaire kinases nodig heeft. Hierbij zal een structuur-gebaseerde benadering, waarbij X-ray kristallografie en medicinale chemie centraal staan, gevolgd worden om nieuwe verbindingen te ontwikkelen en aan te maken. Verbindingen zullen routinematig getest tegen een brede waaier aan virussen, waarbij tegelijkertijd ook cellulaire toxiciteit wordt nagegaan.

Datum:25 sep 2017 →  10 sep 2021
Trefwoorden:antiviral drug discovery, nucleoside triphosphate mimics, structure-based drug design
Disciplines:Microbiologie, Systeembiologie, Laboratoriumgeneeskunde
Project type:PhD project