< Terug naar vorige pagina

Project

Ontwikkeling van tool voor computergestuurd doseringsadvies: algemeen framework, haalbaarheidsstudie en proof of concept voor tacrolimus

Een overweldigend aantal geneesmiddelen wordt op de markt gebracht met dezelfde dosis voor elke patiënt. In theorie zou het individualiseren van de dosis moeten resulteren in een betere werkzaamheid en minder bijwerkingen. De gouden standaard voor dit individualiseren is model-informed precision dosing (MIPD). Een dataset verzameld bij veel patiënten wordt gebruikt om een populatie farmacokinetisch/farmacodynamisch model (popPK/PD) te bouwen. Dit bestaat uit een wiskundig model dat de uitkomsten (drugsconcentratie, biomarkers of klinische uitkomst) in de tijd voorspelt, een statistisch model dat de variabiliteit van model-parameters tussen individuen beschrijft, en eventuele voorspellende covariaten voor deze individueel variabele parameters. Door vervolgens uitkomsten bij een individuele patiënt te meten, kunnen de modelparameterwaarden voor die patiënt worden geschat. Deze parameterwaarden worden vervolgens gebruikt om toekomstige uitkomsten voor een kandidaatdosis nauwkeurig te voorspellen en de meest optimale toekomstige dosis te selecteren: model-informed precision dosing.

Dit proefschrift wil de weg naar MIPD effenen door twee belangrijke aspecten te onderzoeken. Eerst laten we zien hoe het effect van precisiedosering in silico kan worden voorspeld. Net zoals modelgeïnformeerde medicijnontwikkeling het ontwikkelingsproces heeft verbeterd, laat het voorspellen van MIPD ons toe om beter geïnformeerde keuzes te maken, te investeren in gebieden waar MIPD wel degelijk tot verbetering zal leiden, om betere modellen te ontwikkelen, betere doseringsstrategieën te ontwerpen, en om betere studies te ontwerpen die dit voordeel aantonen. Om het bouwen van MIPD-softwaretools te vereenvoudigen, ontwikkelden we herbruikbare software. Een dergelijk herbruikbaar softwareraamwerk en bijbehorende wetenschappelijke methodologie vermindert de implementatietijd en -kosten van MIPD. Om aan te tonen dat deze doelen worden bereikt, passen we deze methodologie toe op klinische usecases: de opstart van infliximab-therapie voor patiënten met colitis ulcerosa, en tacrolimus immunosuppressieve therapie voor niertransplantatiepatiënten.

We hebben eerst het tdmore-softwarepakket ontwikkeld, waarin farmacometrische modellen worden geïntegreerd met routines voor individuele parameterschatting en toekomstige dosisoptimalisatie. Die wiskundige routines worden vergezeld van grafische weergave van de waarschijnlijkheidscurve, en routines voor populatiesimulatie. Dit softwarepakket en deze simulatiemethodologie werden toegepast op infliximab-inductietherapie bij colitis ulcerosa. Er werd een vermindering van de variabiliteit in het klinisch resultaat aangetoond indien men van een vaste dosering naar covariabele-gebaseerde MIPD of concentratie-gebaseerde MIPD overschakelt. Verrassend genoeg nam de gemiddelde dosis per patiënt toe, zonder verbetering in het globaal klinisch resultaat. Deze belangrijke negatieve casus toonde aan dat een precisiedosering, in tegenstelling tot wat vaak wordt gedacht, mogelijk niet geschikt is voor infliximab-inductietherapie, althans in de voorgestelde modaliteit. We onderzochten ook de dosering van tacrolimus voor niertransplantatiepatiënten. We toonden aan hoe het kwantificeren van voorspellend vermogen van een model tot betere modelleringsbeslissingen leidt. Zo konden we covariaten verwerpen en een eenvoudig model behouden. Ook implementeerden we een nieuwe parameter-schattingstechniek om rekening te houden met tijdgebonden variabiliteit. Populatiesimulatie van MIPD toonde een klinisch relevante verbetering aan. Meer bepaald verhoogde de kans om concentraties in het therapeutisch venster te hebben, werd het therapeutisch venster sneller bereikt, en -voor patiënten die buiten het therapeutisch venster lagen- verkleinde de afstand tot het venster. Simulatie van de klinische studie gaf indicatie om rekrutering van 100 naar 200 patiënten op te trekken, waardoor een goedkopere maar nutteloze klinische studie werd vermeden. Beide use cases tonen het overkoepelende doel van rationele MIPD-ontwikkeling aan. Op basis van voorgaande simulaties werd een precisiedoseringstool voor tacrolimus ontwikkeld. Eerst werden generieke gebruikersinterfacecomponenten gebouwd, die werden gecombineerd met een geautomatiseerde uitwisseling van patiëntgegevens met de elektronische patiëntendossierdatabase en uitgebreide bedrijfsregels voor geautomatiseerde conversie van klinische gegevens naar farmacometrische gegevens. Dit systeem wordt sinds april 2021 klinisch getest in UZ Leuven.

We kunnen besluiten dat dit proefschrift heeft bijgedragen tot het domein van MIPD. Vanuit wetenschappelijk oogpunt is dit het eerste werk dat een duidelijke roadmap heeft opgesteld om een rationele ontwikkeling van MIPD uit te voeren: hoe kunnen we een model ontwikkelen dat geschikt is voor het doel, hoe simuleren we of MIPD beter zou presteren dan de standaardzorg, en welke klinische proef kan dit helder aantonen? Vanuit technisch oogpunt vereenvoudigden we de omzetting van farmacometrisch model naar nauwkeurig doseerinstrument. Ten slotte lieten we klinische resultaten zien: toekomstige infliximab MIPD-inspanningen zullen op relevante doelen focussen, en MIPD verbeterde tacrolimus-dosering in silico. We ontwikkelden software voor precision dosing van tacrolimus op een kostenefficiënte manier, en ontwierpen een klinische studie die momenteel loopt in UZ Leuven.

Datum:1 nov 2017 →  7 sep 2022
Trefwoorden:computer-assisted dosing, pharmacometrics, pharmacokinetics, tacrolimus
Disciplines:Ontdekking en evaluatie van biomarkers, Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen, Medicinale producten, Farmaceutica, Farmacognosie en fytochemie, Farmacologie, Farmacotherapie, Toxicologie en toxinologie, Andere farmaceutische wetenschappen
Project type:PhD project