< Terug naar vorige pagina

Project

Compositie en maturatie van Tau aggregaten in de ziekte van Alzheimer

De ziekte van Alzheimer (AD) is een neurodegeneratieve aandoening die ongeveer 5% van de wereldwijde populatie treft.  Er is geen ziekte-modificerende behandeling voorhanden om de progressie van de ziekte te stoppen. De twee voornaamste pathologische kenmerken van AD zijn het voorkomen van seniele plaques opgebouwd uit extracellulaire β-amyloid (Aβ) aggregaten en de aanwezigheid van intracellulaire fosfo-tau aggregaten in de vorm van neurofibrillaire kluwens. Gedurende de progressie van AD verspreiden Aβ en tau doorheen de hersenen op een hiërarchische wijze. Deze ontwikkeling en verspreiding van beide eiwitten start tijdens de preklinische stadia, reeds lang voordat symptomen zichtbaar worden. Wanneer de ziekte van Alzheimer wordt gediagnosticeerd kan het bijgevolg reeds te laat zijn voor therapeutische interventie. Recent werden de biochemische stadia van de maturatie van Aβ aggregaten vastgesteld en geassocieerd met AD diagnose en de distributie van Aβ plaques in de hersenen (A. Rijal Upadhaya et al. 2014). Uit deze studie werd duidelijk dat Aβ een maturatieproces doorloopt waarin modificaties in de eiwitstructuur plaatsvinden waarbij progressieve nieuwe vormen van Aβ verschijnen. Hoewel werd aangetoond dat fosforylatie, aggregatie en andere post-translationele modificaties een belangrijke rol spelen in de vorming van tau aggregaten, is het nog niet geweten wanneer deze veranderingen plaatsvinden doorheen de progressie van de ziekte en of de biochemische compositie van tau aggregaten de pathogene eigenschappen beïnvloeden.
Dit project zal focussen op de compositie en maturatie van tau aggregaten doorheen de pathogenese van AD. Eerst zullen humane hersenstalen van patiënten met preklinische en symptomatische AD uitgebreid bestudeerd worden met focus op de compositie van de tau aggregaten en met als doel het bepalen van een opeenvolging van gebeurtenissen van betreft tau modificaties. Vervolgens zal onderzocht worden of andere eiwitten geassocieerd zijn met tau aggregaten en of deze ‘bindingspartners’ een rol spelen in het mogelijke maturatieproces van tau aggregaten. Ten slotte zal het pathogene potentieel van de maturatie van tau aggregaten nagegaan worden met behulp van ‘seeding’ experimenten waarbij specifieke fracties van brein homogenaten geïnjecteerd worden in transgene muismodellen. Men zal dus testen of de geïnjecteerde fracties in staat zijn tot de inductie van tau en/of Aβ pathologie in deze muismodellen.
Met dit project wil men nieuwe inzichten bekomen in het tau-pathologie onderzoeksdomein, meer specifiek in het begrijpen van de compositie van tau-aggregaten, de maturatie ervan en de mogelijke impact op ‘seeding’ mechanismen in AD en andere tauopathieën. Vanuit het klinisch standpunt zal de identificatie van verschillen in compositie en maturatie van tau-aggrgaten tussen preAD en sympAD gevallen en de associatie met tau-aggregaat ‘seeding’ capaciteit uiterst interessant zijn met oog op de ontwikkeling van ziektestadium-afhankelijke biomerkers. Ten slotte kan dit eveneens een interessant doelwit zijn voor ziekte-modificerende therapie.

Datum:9 jan 2017 →  4 feb 2021
Trefwoorden:Alzheimer's disease
Disciplines:Laboratoriumgeneeskunde, Palliatieve zorg en zorg rond het levenseinde, Regeneratieve geneeskunde, Andere basiswetenschappen, Andere gezondheidswetenschappen, Verpleegkunde, Andere paramedische wetenschappen, Andere translationele wetenschappen, Andere medische en gezondheidswetenschappen, Andere biologische wetenschappen
Project type:PhD project