< Terug naar vorige pagina

Project

Ontwikkeling van beslissingsondersteunende systemen voor de aanpak van geneesmiddel geïnduceerde QT-verlenging in de klinische praktijk.

In de laatste 10 jaren heeft het risico op QTc-verlenging en Torsade de Pointes heel wat aandacht gekregen. Verschillende geneesmiddelen zijn geschrapt van de markt (bvb. cisapride) of beperkt in gebruik (bvb. domperidone en (es)citalopram) omwille van dit risico. Momenteel zijn, volgens de lijsten van CredibleMeds, meer dan 170 geneesmiddelen gelinkt met dit risico op QTc-verlenging. Bovendien zijn er nog heel wat andere patientspecifiëke risiscofactoren gedefinieerd die kunnen meespelen in het risico (bvb. leeftijd, vrouwelijk geslacht, elektrolietenstoornissen, cardiovasculaire en andere comorbiditeiten, congenitaal lang QT-syndroom). Daardoor zou er, bij elk voorschrift van een QTc-verlengend geneesmiddel, een complexe risico-inschatting van QTc-verlenging moeten gebeuren voor de individuele patiënt.

De algemene doelstelling van dit doctoraatsproject is om het risico op QTc-verlenging en Torsade de Pointes te bestuderen in de klinische praktijk, en om hulpmiddelen voor zorgverleners te ontwikkelen die hen kunnen helpen om op een verantwoorde en haalbare manier om te gaan met dit risico. Om te voldoen aan deze doelstelling werden er verschillende types van studies met specifieke onderzoeksvragen opgesteld.

Algemeen kan dit project opgedeeld worden in vier grote delen. In het eerste deel werd er epidemiologisch onderzoek uitgevoerd in verschillende settings (psychiatrie, UZ Leuven en officina-apotheken) om het gebruik van QTc-verlengende geneesmiddelen, bijhorende risiciofactoren en het huidige risicomanagement van QTc-verlenging te bestuderen. Het tweede deel start met een systematische review waarin de evidentie voor de verschillende risicofactoren voor QTc-verlenging werd samengevat en geanalyseerd. Vervolgens werden er twee klinische studies opgezet (in UZ Leuven en in psychiatrische ziekenhuizen) om de prevalentie van QTc-verlenging te onderzoeken bij patiënten waarbij een nieuw QTc-verlengend geneesmiddel werd opgestart. Tevens werd een eerste versie van de RISQ-PATH score ontwikkeld om een onderscheid te kunnen maken tussen laag- en hoogrisicopatiënten voor QTc-verlenging. In het derde deel werden casussen van Torsade de Pointes geanalyseerd. Deze casussen werden zowel geselecteerd in een diagnosedatabank van UZ Leuven als in Belgische farmacovigilantiedata. Ten slotte, in het vierde deel, werden er hulpmiddelen ontwikkeld voor de klinische praktijk. Ten eerste werd de RISQ-PATH score verder geoptimaliseerd en gevalideerd, en werd er een algoritme opgesteld dat ingebouwd kan worden in beslissingsondersteunende systemen. Ten tweede werd er een e-learning module ontwikkeld voor apothekers, en de impact van deze e-learning op hun kennis en risicomanagement werd onderzocht.

Deze doctoraatsthesis start met een algemene inleiding over QTc-verlenging en Torsade de Pointes en de huidige richtlijnen hierrond (Hoofdstuk 1). De doelstellingen en methodes worden verder uitgewerkt in Hoofdstuk 2.

De resultaten van de epidemiologische studies zijn terug te vinden in Deel 2 van deze thesis (Hoofdstuk 3: psychiatrische ziekenhuizen; Hoofdstuk 4: UZ Leuven; Hoofdstuk 5: officina-apotheken). Alle drie de studies toonden aan dat QTc-verlengende geneesmiddelen frequent worden voorgeschreven en gecombineerd, eveneens bij patiënten met andere risicofactoren. Bovendien is het bewustzijn over en het huidige risicomanagement van QTc-verlenging zeer beperkt in iedere setting.

Deel 3 bestaat uit een systematische review, twee klinische studies en de ontwikkeling van een risicoscore voor QTc-verlenging (de RISQ-PATH score). De systematische review (Hoofdstuk 6) geeft een duidelijk overzicht van de huidige evidentie per risicofactor, inclusief demografische factoren, cardiovasculaire en andere comorbiditeiten, elektrolieten-stoornissen en QTc-verlengende geneesmiddelen. Er werd veel evidentie gevonden voor hypokaliëmie, het gebruik van diuretica, anti-aritmica en geneesmiddelen van lijst 1 van CredibleMeds. Op basis van deze resultaten werd een eerste versie van de RISQ-PATH score ontwikkeld.

In beide klinische studies (Hoofdstuk 7: RISQ-PATH studie in UZ Leuven; Hoofdstuk 8: QT-studie in de psychiatrie) werd er slechts een klein verschil gevonden in het gemiddelde QTc-interval van de baseline en opvolg electrocardiogrammen na de start van een nieuw QTc-verlengend geneesmiddel. Er werd echter wel bij verschillende risicopatiënten een verlengd QTc-interval gedetecteerd in het opvolg electrocardiogram. Met de RISQ-PATH score, en een cut-off van 10 punten, konden laag- en hoogrisicopatiënten onderscheiden worden met een sensitiviteit van 96% en een negatief predictieve waarde van 98%. Deze resultaten tonen de mogelijkheden aan van deze risicoscore om patiënten uit te selecteren die geen verdere ECG opvolging nodig hebben.

In Deel 4 hebben we de focus gelegd op casussen van Torsade de Pointes. In UZ Leuven (Hoofdstuk 9) werd een retrospectieve analyse uitgevoerd van een diagnosedatabank met behulp van de ICD-9-code ‘427.1 paroxysmale ventriculaire tachycardie’. Tussen 2011 en 2013 werden er 19 casussen van Torsade de Pointes gevonden die te wijten zijn aan het verworven lang QT-syndroom. Dit komt overeen met 0.16 casussen per 1000 patiënten per jaar, of geëxtrapoleerd naar alle Belgische ziekenhuizen, ongeveer 173 potentieel dodelijke Torsade de Pointes casussen elk jaar over alle Belgische ziekenhuizen. De gedetecteerde casussen konden voorspeld worden met de RISQ-PATH score. De tweede studie was een analyse van de EudraVigilance databank, met behulp van MedDRA termen, voor Belgische casussen van Torsade de Pointes (Hoofdstuk 10). Over 15 jaar werden er slechts 31 casussen gerapporteerd. Deze resultaten onderlijnen de onderrapportering van deze gevallen in België.

Ten slotte, in Deel 5, werden er hulpmiddelen voor de klinische praktijk ontwikkeld. In Hoofdstuk 11, werd de RISQ-PATH score verder geoptimaliseerd (tot het RISQ-PATH model) en gevalideerd in een grote ziekenhuispopulatie (testgroep: >60,000 patiënten met een electrocardiogram in 2015 in één van de Nexus ziekenhuizen; validatiegroep: >28,000 patiënten met een electrocardiogram in Januari-April 2016). Met multiple logistische regressie werd het meest optimale predictiemodel opgesteld om een QTc-interval ≥450(♂)/470(♀)ms te voorspellen. Het RISQ-PATH model, met een cut-off probabiliteit van 0.035, was in staat om een verlengd QTc-interval te voorspellen met een oppervlakte onder de ROC-curve van 0.772, een sensitiviteit van 87% en een specificiteit van 45%. Deze resultaten konden bevestigd worden in de validatiegroep. Er werd een eerste versie van een algoritme opgesteld om verder in te bouwen in beslissingsondersteunende systemen.

Als tweede hulpmiddel werd er een e-learning module ontwikkeld voor officina-apothekers. Deze e-learning werd vervolgens aangeboden aan alle apothekers van het Surplusnetwerk met een response rate van 88.8% (Hoofdstuk 12). Deze e-learning is opgedeeld in 9 modules, met ondermeer basisconcepten over QTc-verlenging, farmacovigilantie, QTc-verlengende geneesmiddelen, andere risicofactoren en een risicoscore, een algoritme om QTc-verlengende geneesmiddeleninteracties aan te pakken, communicatie met de arts en patiënt, richtlijnen om een medisch-farmaceutisch overleg over dit thema te plannen, en een bibiliotheek sectie. De impact en tevredenheid over de e-learning werden gemeten met een voor-na kennistest en tevredenheidsenquête. De deelnemende apothekers gaven aan dat ze zeer tevreden waren over de e-learning met een mediane tevredenheidsscore van 9/10. Bovendien zorgde de e-learning voor een significante toename in kennis over dit thema direct na het beëindigen van de training. De apothekers hadden ook meer vertrouwen in hun eigen kennis. In het vervolgonderzoek (Hoofdstuk 13) werd de verdere impact van de e-learning onderzocht op het activeren van interactiesignalen voor QTc-verlenging in de apotheeksofware, en het risicomanagement van QTc-verlenging in de praktijk (door het herhalen van de epidemiologische studie, zie Hoofdstuk 5). Er was een significante stijging in het aantal apotheken waarin de interactiesignalen voor QTc-verlengende antibiotica werden geactiveerd in vergelijking met voor de implementatie van de e-learning. Daarenboven werden er meer acties ondernomen op basis van deze signalen (meer informatie verzamelen van de patiënt, de risicofactoren van de patiënt bekijken, de arts contacteren, de patiënt waarschuwen voor het risico, één van de risicogeneesmiddelen vervangen door een alternatief) in vergelijking met 2014. Ondanks deze verbetering moeten apothekers nog steeds verder gestimuleerd worden om dit risicomanagement te optimaliseren.

Het laatste deel van deze doctoraatsthesis (Deel 6) bestaat uit een algemene discussie van alle bekomen resultaten, inclusief methodologische overwegingen en een SWOT-analyse van het RISQ-PATH model. Daarnaast worden er ook aanbevelingen gegeven voor de implementatie van de ontwikkelde hulpmiddelen (beslissingsondersteuning en training) en worden onderzoeksperspectieven voor de toekomst besproken.

Datum:1 jan 2013 →  31 dec 2016
Trefwoorden:QT interval, QT-prolongation, Torsade de Pointes, Sudden cardiac death, Drug safety, Drug interactions, Decision support systems
Disciplines:Ontdekking en evaluatie van biomarkers, Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen, Medicinale producten, Farmaceutica, Farmacognosie en fytochemie, Farmacologie, Farmacotherapie, Toxicologie en toxinologie, Andere farmaceutische wetenschappen, Cardiale en vasculaire geneeskunde, Psychiatrie en psychotherapie, Verpleegkunde, Andere paramedische wetenschappen, Klinische en counseling psychologie, Andere psychologie en cognitieve wetenschappen
Project type:PhD project