Moleculair design van macroring-gefunctionalizeerde polymeren als semi-selectieve adsorbers voor nierdialyse (MAPS consortium).

Chronische nierinsufficiëntie (CNI) is een van de epidemieën van de moderne tijd. In de National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) wordt een stijgende prevalentie CKD (fasen 1-4) in de algemene bevolking vastgesteld: van 10,0% in 1988-1994 tot 13,1% in 1999-2004 (1). Meer en meer gegevens wijzen op de dodelijke synergie tussen CKD en hart-en vaatziekten (HVZ). Het cardiovasculaire sterfterisico bij patiënten met CKD is tien tot honderd keer hoger dan die van de algemene bevolking (2). CKD veroorzaakt een belangrijke ontregeling van de menselijke stofwisseling, een ziektetoestand vaak aangeduid als uremie (3). Metabolieten die normaal worden uitgescheiden door de nieren hopen op wanneer de nierfunctie vermindert en uiteindelijk faalt. Accumulatie resulteert in toxische concentraties van sommige van deze zogenaamde uremische retentie moleculen. Een metabolomics aanpak identificeerde indoxyl sulfaat en p-cresyl sulfaat als voorname biomerkers van uremie (4). Indoxyl sulfaat en p-cresyl sulfaat zijn prototypische vertegenwoordigers van een grotere groep uremische retentiestoffen, vaak aangeduid als "eiwitgebonden uremische retentiestoffen". Zowel p-Cresyl sulfaat en indoxyl sulfate zijn geassocieerd met mortaliteit en cardiovasculaire ziekte in de verschillende stadia van CKD (5). Therapeutische opties om serum concentraties van eiwit-gebonden uremische retentiestoffen te verminderen zijn beperkt. Sterke eiwitbinding belemmert hun verwijdering gedurende conventionele dialyse (6). De eiwitgebonden fractie wordt vastgehouden in de bloedsomloop en alleen de vrije fractie kan worden gedialyseerd. Proof-of-concept studies toonden superieure klaring van eiwit gebonden retentiestoffen met behulp van adsorptie technieken (7). Deze technieken resulteerden evenwel ook in een belangrijk verlies van vitale plasma bestanddelen (8). Momenteel beschikbare adsorbers voor gebruik in dialyse en aanverwante technieken ontberen selectiviteit en biocompatibiliteit, waardoor het gebruik van adsorbers voor dialyse erg beperkt is. Meer selectieve adosrbers zijn nodig om de verdere ontwikkeling en implementatie van deze innovatieve therapieën binnen de dialyse mogelijk te maken. Wij voorzien in de ontwikkeling van macrocycle gebaseerde semi-selectieve adsorbers voor binding van uremische retentiestoffen bij patiënten met eindstadium CKD. Met behulp van moleculair design willen we semi-selectieve adsorptie polymeren synthetiseren en hun chemische en biologische eigenschappen karakteriseren. Het IDO voorstel omvat de initiële fasen van dit lange-termijn project. Met behulp van isotherme titratie calorimetrie (ITC) hebben we een reeks van kandidaat-moleculen geïdentificeerd om complexen te vormen met de cresolen en de indolen. We zullen complexering van de kandidaat monomeren karakteriseren met een testpanel van uremische retentiestoffen. Bindingsaffiniteit en selectiviteit zal verder worden geoptimaliseerd met behulp van moleculaire ontwerp om zo de meest geschikte functionele (gesubstitueerde) monomer(en) te selecteren. De monofunctionele monomeer (monomeren) zullen worden gepolymeriseerd met verschillende effectieve conjugatie methoden, resulterend in een variatie van polymeerarchitecturen (bijv. lineair, hypervertakte, ster) met verschillende moleculaire massa. De complexvorming van de polymere macrocycli met de uremische retentiestoffen uit het testpanel zal worden bestudeerd door ITC en nucleaire magnetische resonantie (NMR). Tenslotte zullen de adsorptieve eigenschappen en selectiviteit van het adsorbens resulterende polymeren onderzocht worden met equilibriumdialyse van biologische monsters afkomstig van patiënten met gevorderde CKD.

Trefwoorden:adsorbents, dialysis, polymers, chronisch nierlijden, uremie, toxines, adsorbers, cyclodextrines

Disciplines:Ontdekking en evaluatie van biomarkers, Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen, Medicinale producten, Farmaceutica, Farmacognosie en fytochemie, Farmacologie, Farmacotherapie, Toxicologie en toxinologie, Andere farmaceutische wetenschappen, Urologie en nefrologie