De rol van VPS13C in frontotemporale dementie

Recent identificeerde de groep van C. Van Broeckhoven mutaties in de vacuolaire proteïnesortering 13 homoloog C (VPS13C) (Philtjens et al., Ingediend). Studies naar orthologe VPS13-eiwitten wijzen op essentiële rollen in het transport tussen de Golgi, lysosomen en het plasmamembraan. We willen hier de rol van VPS13C in neuronaal transport toelichten om de effecten van FTD-gerelateerde mutaties te begrijpen.Aanvullende Belgische FTD-patiënten en verwanten zullen gescreend worden op mutaties in VPS13C en dragers benaderd voor het verkrijgen van fibroblasten voor het genereren van IPS-cellen, of als alternatief, uit beschikbare lymfoblasten. Genetische studies zullen mogelijke genetische modificatoreffecten identificeren op het begin en de progressie van de ziekte door de aanwezigheid van genetische varianten in bekende FTD-genen evenals FTD-risicogenen. (Preklinisch) VPS13C-dragers zullen worden opgenomen in klinische follow-upstudies.In de groep van W. Annaert zullen bekende mutaties in VPS13C worden geïntroduceerd in neuronale progenitorcellen (NPC's) met behulp van CRISPR / Cas9 en worden gebruikt voor het afleiden van menselijke neuronale modellen van FTD-mutaties. Deze zullen, samen met VPS13C-deficiënte en geredde gedifferentieerde NPC's, een startpunt zijn voor functionele studies. Analyses zullen gericht zijn op autofagie / lysosomale biologie, golgi-naar-endosome transport en organellaire contactplaatsen en omvatten in vitro transportassays en state-of-the-art beeldvorming (Sannerud et al., 2016). Nieuwe functionele inzichten zullen worden gevalideerd in neuronen die zijn gedifferentieerd van controle- en patiënt-afgeleide IPS-cellen.Het begrijpen van de rol van VPS13C bij FTD zou kunnen leiden tot nieuwe behandelingsmogelijkheden. Tegenwoordig zijn er geen ziektemodificerende of genezende medicijnen of behandelingen voor FTD.

Trefwoorden:dementia, VPS13, lysosomes

Disciplines:Laboratoriumgeneeskunde, Palliatieve zorg en zorg rond het levenseinde, Regeneratieve geneeskunde, Andere basiswetenschappen, Andere gezondheidswetenschappen, Verpleegkunde, Andere paramedische wetenschappen, Andere translationele wetenschappen, Andere medische en gezondheidswetenschappen

Project type:PhD project