De sequentie van gestoorde glutamaat transmissie, neuroinflammatie, glucose metabolisme en structurele veranderingen in humane Amyotrofe Laterale Sclerose: een geïntegreerde mültimodale PET/MR studie

ALS is een neurodegeneratieve ziekte met progressief spierverlies en een gemiddelde overleving van 2 tot 5 jaar na eerste symptomen. Momenteel is er nog geen curatieve therapie beschikbaar. Het algemene doel van deze thesis was een triade van gerelateerde in-vivo beeldvorming biomarkers te onderzoeken: glucose metabolisme, neuroinflammatie en synaptische densiteit. Deze triade zou gebruikt kunnen worden voor diagnose, prognose en beter begrip van de pathogenese.

GLUCOSE METABOLISME

In vroege stadia van de ziekte kan het soms moeilijk zijn om ALS patiënten te differentiëren van aandoeningen die gelijkaardige symptomen als ALS vertonen, ook wel ALS mimics genoemd. We hebben aangetoond dat visualisatie van het glucose metabolisme patroon een belangrijke toegevoegde waarde biedt voor deze differentiaal diagnose. Met behulp van de combinatie van hersenen en ruggenmerg metabolisme kunnen deze twee groepen gescheiden worden met een accuraatheid van 81.5% in een vroeg stadium van de ziekte.

Het geobserveerde glucose metabool patroon in ALS is reproduceerbaar in verschillende centra met gelijkaardige klinische diagnostische criteria. Bovendien, kunnen aan de hand van het glucose metabool patroon ALS patiënten onderverdeeld worden in vier verschillende metabole stadia hetgeen belangrijk is voor het creëren van homogene groepen voor therapeutisch onderzoek.

Dus, onze resultaten tonen aan dat glucose metabolisme een veelbelovende diagnostische biomarker is en een hulp kan zijn bij stratificatie op multicentrisch niveau. (chapter 1)

NEUROINFLAMMATIE

De mitochondriale TSPO receptor is upgereguleerd bij neuroinflammatie. Er werden de afgelopen 20 jaar reeds verscheidene radioliganden met TSPO als target ontwikkeld. Ook tweede generatie TSPO radioliganden hebben echter een relatief lage gevoeligheid en vereisen genetische TSPO subtypering. Omwille van deze nadelen hebben we een ander, theoretisch meer specifieke neuroinflammatie target onderzocht, de P2X7 receptor. Desondanks dat P2X7R radioliganden veelbelovende neuroinflammatoire tracers leken, observeerden we geen significante verschillen in P2X7R binding tussen symptomatische ALS patiënten en gezonde vrijwilligers, dus op dit moment blijven TSPO tracers nog steeds de beste keuze om neuroinflammatie op te sporen met PET. We hebben een klinisch praktisch uitvoerbaar TSPO scanprotocol voorgesteld en aangetoond dat poolen van verschillende TSPO tracers mogelijk is. Dit faciliteert het gebruik en de praktische haalbaarheid van neuroinflammatoire scans, niet enkel klinisch maar ook als screeningstool in therapeutische studies. (chapter 2)

SYNAPTISCHE DENSITEIT

Gezien het FDG signaal onder andere bepaald wordt door de glutamaterge activiteit en neuroinflammatie, hebben we [11C]UCB-J geëvalueerd als specifieke biomarker voor synaptische densiteit. In onze pilootstudie was er geen significant verschil in synaptische densiteit tussen patiënten met ALS en gezonde vrijwilligers (chapter 3). Dit toont aan dat - in tegenstelling tot andere neurodegeneratieve ziekten, zoals Alzheimer (voornamelijk hippocampaal) en Parkinson (voornamelijk thv. de substantia nigra) - synaptische densiteit scans van de hersenen geen duidelijke meerwaarde bieden als biomarker in ALS.

INTERACTIE TUSSEN GLUCOSE METABOLISME, NEUROINFLAMMATIE EN SYNAPTISCHE DENSITEIT

In een piloot studie, hebben we de triade van glucose metabolisme, synaptische densiteit en neuroinflammatie bestudeerd in een subset van ALS patiënten op hetzelfde tijdstip.  Neuroinflammatie was niet duidelijk gecorreleerd aan synaptische densiteit noch aan hypometabolisme. De zones van verhoogd metabolisme waren echter wel duidelijk gecorreleerd aan zones van verhoogde neuroinflammatie. Dit ondersteunt de huidige hypothese dat het geobserveerde verhoogde metabolisme –ten minste deels – toe te schrijven is aan neuroinflammatie. (chapter 3)

Kortom, deze thesis illustreert het belang van [18F]FDG en TSPO PET scans voor de vroegtijdige diagnosis, prognose en patiënt stratificatie voor (multicentrische) therapeutische studies.