Gepersonaliseerde diagnose en behandeling van aneurysmata van de aorta door middel van doorgedreven microstructurele analyse

Hart- en vaatziektes zijn wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak. In België lijden minstens 60 000 mensen aan een aneurysma van de aorta, ofwel een permanente dilatatie van de aorta veroorzaakt door verzwakking van de aortawand. De meest ernstige complicatie is een aortadissectie of -ruptuur, geassocieerd met sterftecijfers tot 95%. Ondanks de schaal en de impact van deze aandoening is de opvolging en de behandeling ervan amper verbeterd in de laatste 20 jaar.

Er is nood aan divers onderzoek om de therapeutische strategieën met betrekking tot deze ziekte te verbeteren. In dit doctoraat ligt de focus op de verbetering van de klinische praktijk omtrent aneurysmata van de thoracale aorta ascendens door het bepalen van nieuwe voorspellende parameters voor het ruptuurrisico én het onderzoeken van de toepasbaarheid van een recent ontwikkelde chirurgie voor patiënten met de ziekte van Marfan. De ziekte van Marfan is een genetische bindweefselziekte die zich ook manifesteert in onder andere aneurysmata van de thoracale aorta. Daarnaast willen we een gecontroleerde in vitro omgeving ontwikkelen om toekomstig onderzoek naar vasculaire adaptatie aan veranderde mechanische omgevingen te vergemakkelijken en te verbeteren.

Aneurysmata van de thoracale aorta zijn een multifactoriële aandoening waarvan het ontstaan en het ziekteverloop nog niet volledig gekend zijn. Er ontbreekt fundamentele informatie over de microstructurele en mechanische trends in de thoracale aorta. Daarom hebben we in dit onderzoek vier menselijke thoracale aorta's op 28 specifieke locaties geanalyseerd. Deze analyse bracht meerdere patronen aan het licht in de aortamicrostructuur (afname van de tunica media dikte en de hoeveelheid elastine en spiercellen; toename van de tunica intima dikte en het collageengehalte) en passieve mechanische respons (toename in stijfheid) volgens de longitudinale as. De afwezigheid van de collageen afzet in de subendotheliale laag tijdens arteriële veroudering kan de hogere prevalentie van aneurysmata van de thoracale aorta ascendens verklaren, terwijl de verminderde aanwezigheid van elastine de verhoogde groeisnelheid van aneurysmata van de thoracale aorta descendens kan verklaren.

De chirurgische beslissing voor de behandeling van aneurysmata van de thoracale aorta is momenteel gebaseerd op een geometriecriterium waarbij de maximale aneurysma diameter wordt gebruikt om het risico op complicaties te bepalen. Hoewel dit criterium inefficiënt en onbetrouwbaar is, is het al jaren de norm. In dit onderzoek legden we de basis voor een nieuw gepersonaliseerd criterium. De biomechanische en structurele eigenschappen van het aneurysma weefsel samen met de aorta morfologie en patiëntkenmerken werden bepaald van 30 patiënten. Geometrie-gerelateerde factoren, geslacht, leeftijd, lengte, bloeddruk en BMI bleken de biomechanica, meer bepaald de weefselsterkte, van het aneurysma weefsel significant te beïnvloeden. Aanvullend onderzoek waarbij deze vijf parameters worden gecombineerd, kan leiden tot een nieuw, verbeterd criterium voor het bepalen van het risico op ruptuur bij patiënten met een aneurysma van de thoracale aorta.

Onderzoek omtrent het ontstaan, verloop en behandeling van aneurysmata wordt voornamelijk uitgevoerd op in vivo kleine diermodellen die het volledig pathologisch beeld niet volledig nabootsen en op in vitro celculturen waarbij de omgevingsinvloed wegvalt. Binnen onze onderzoeksgroep hebben we onlangs een mechanisch geïnduceerd thoracaal aorta aneurysma model ontwikkeld en een set experimenten met 13 schapen afgerond. Een autogreffe van de pulmonale arterie werd hierbij in aortapositie geplaatst, met of zonder versteviging door middel van een macroporeuze mesh, en onderworpen aan niet-homeostatische druk- en stromingsomstandigheden. MRI-beeldvorming gedurende een periode van zes maanden toonde een asymmetrische aneurysmavorming aan. Mechanische analyse van de stalen onthulde twee soorten vasculaire adaptatie: sommige stalen werden stijver bij lage belasting en vertoonden meer aorta-achtig gedrag, terwijl andere stalen stijver werden bij een hogere belasting en zich nog steeds gedroegen als pulmonale arterie. Alle stalen vertoonden atrofie van de gladde spiercellen, meer uitgerekte elastinevezels en een onveranderde of verhoogde collageenafzetting. Het toevoegen van de macroporeuze versteviging resulteerde in een meer uitgesproken verlies van de gladde spiercellen in de autogreffe. Toch leidt de verdunning van de media in deze context niet noodzakelijkerwijs tot een verlies van kracht of een verhoogd risico op dissectie. De mesh werd geïncorporeerd in de tunica adventitia met een fibrotische laag bestaande uit collageenvezels, fibroblasten en bloedvaten.

Het diermodel bevatte te veel variabelen om de onderliggende factoren die vasculaire adaptatie mogelijk maken of beperken nauwkeurig te definiëren. Dit onderzoek behandelt de ontwikkeling van een innovatieve methode om de biomechanische reacties van arteries op een veranderende mechanische omgeving te onderzoeken. Arterieel weefsel wordt daarbij in een bioreactoropstelling geplaatst die de fysiologische omgeving nabootst, terwijl de mechanische omgeving (bloeddruk, hartslag, bloedstroom en voorspanning) kan worden gewijzigd. De analyse van arterieel weefsel dat in een bioreactor in vitro aan verschillende belastingen wordt blootgesteld kan in de toekomst leiden tot waardevolle inzichten in vasculaire remodellering en de onderliggende processen.

Binnen dit doctoraat is de wetenschappelijke basis gelegd om de huidige therapeutische strategieën met betrekking tot aandoeningen van de aorta ascendens te verbeteren. De volgende onderzoeksstappen om de biomedische wetenschap te vertalen naar de klinische praktijk zijn uitdagend, maar haalbaar. De multidisciplinaire benadering op zowel het vlak van expertise binnen de onderzoeksgroep (klinische, mechanische en biologische) als op het vlak van de onderzoeksniveaus (in vitro, in vivo en in silico) zorgen hiervoor voor een perfect kader.

Een aorta aneurysma is een permanente dilatatie van de aorta door een verzwakking van de aortawand. De gevreesde complicatie is aortaruptuur- of dissectie. De diagnose van een aneurysma en het geassocieerde risico op ruptuur of dissectie is zeer uitdagend. Daarnaast is de standaard behandeling zeer invasief en gevaarlijk. Bijgevolg is er dringend nood aan verbetering van zowel de diagnose als de behandeling.

Wat betreft de diagnose richten we ons op het definiëren van een meer betrouwbaar criterium ondersteund door microstructurele informatie over het aneurysma weefsel. Hiervoor zullen we een unieke dataset ontwikkelen waarin beeldvorming gegevens, geometrie, mechanische eigenschappen, microstructurele parameters en patiënt karakteristieken worden opgeslagen. Correlaties tussen klinisch meetbare parameters en microstructurele parameters die een maatstaf zijn voor het risico op ruptuur zullen gecontroleerd worden.

Wat betreft de behandeling kan het gebruik van een gepersonaliseerde exostent een minder invasief en minder gevaarlijk alternatief zijn. Met behulp van schaapexperimenten zullen we te weten komen hoe de exostent geïncorporeerd wordt in de aortawand en hoe het de microstructurele eigenschappen van de aortawand beïnvloedt. Histologische kleuringen, immunofluorescent labelen en high-performance liquid chromatography zullen worden uitgevoerd. Het verstrekken van een microstructureel-gebaseerde kwalitatieve en kwantitatieve evaluatie van het plaatsen van een exostent kan het klinisch gebruik van de exostent vergroten en de toepassingen ervan uitbreiden.