Screening voor inhibitoren van eiwitfosfatasen die mitotische celdood in kankercellen induceren

Kanker is een frequent voorkomende ziekte en vormt één van de belangrijkste doodsoorzaken in de moderne wereld. De taxanen en vinca alkaloïden spelen een belangrijke rol in de behandeling van veel soorten kankers. Deze stoffen doden kankercellen in mitose door het spindle assembly checkpoint (SAC) chronisch geactiveerd te houden en mitotische celdood te induceren. Het therapeutisch gebruik van deze stoffen kent echter twee belangrijke nadelen: ten eerste induceren ze irreversibele neuronale schade in de perifere zenuwen waardoor de oncoloog de therapie moet stopzetten, en ten tweede zorgen ze slechts voor een matige activatie van het SAC, wat hun klinische efficaciteit beperkt.
De hypothese van het project bestaat eruit dat een krachtigere SAC activatie en bijgevolg een toxischer effect voor kankercellen bekomen kan worden via de specifieke inhibitie van holoenzymes van het Ser/Thr-specifieke fosfatase type-1 (PP1) die een rol spelen in mitose en de inactivatie van het SAC. De specifieke inhibitie van deze holoenzymes is mogelijk door middel van zogenaamde proteïne-proteïne interactie inhibitoren (iPPI). Er heerst de laatste jaren een almaar groeiende interesse vanuit de academische wereld en industrie voor dit type moleculen, mede doordat ze een zeer hoge specificiteit kunnen bereiken voor de inhibitie van ziekte-gerelateerde enzymes. Voor de identificatie van een inhibitor specifiek voor PP1 holoenzymes zullen innovatieve high-throughput screening assays ontwikkeld worden die gebaseerd zijn op split-luciferase complementatie technologie. De stoffen die op deze manier geïdentificeerd worden zullen biochemisch en celbiologisch worden gevalideerd. Het oncotherapeutisch potentieel van de molecules met het beste farmacologisch profiel zal vervolgens worden getest in combinatie met klassieke oncotherapeutica op verschillende preklinische kankermodellen.