Identificatie van susceptibiliteitsgenen voor psychiatrische aandoeningen via een functioneel genomische aanpak.

Bipolaire stoornis (BP) en schizofrenie (SZ) behoren wereldwijd tot de meest voorkomende hersenaandoeningen en resulteren in hoge sociale en economische kosten met betrekking tot morbiditeit en mortaliteit. Zowel genetische als omgevingsfactoren spelen een belangrijke rol in het ontstaan van BP en SZ. Er wordt verondersteld dat beide aandoeningen tot uiting komen door een interactie van susceptibiliteitsgenen en/of als gevolg van complexe genetische mechanismen. Het doen van dit onderzoek bestaat erin een beter inzicht te verwerven in de mechanismen die aan de basis liggen van psychiatrische aandoeningen en te bepalen hoe relevant deze zijn in de patiëntenpopulaties. Deze doelstellingen zullen we verwezenlijken door drie hypothesen te onderzoeken. De drie verschillende denkpistes hebben allen als primair doel positionele en functionele kandidaatgenen voor BP en/of SZ te identificeren.Hypothese 1: Identificatie van positionele kandidaatgenen gelegen op chromosoom 6. Een sterke aanwijzing voor koppeling werd door onze onderzoeksgroep gevonden ter hoogte van chromosoom 6q23-q24 in negen Noord-Zweedse multiplex families. Dit gebied zal ik verder fijnmappen met behulp van SNP gebaseerde genotyperingstechnieken. Het kandidaatgebied zal vervolgens verder verkleind worden via een SNP gebaseerde associatiestudie in grote patiënten/controle populaties. Hypothese 2: Belang van 'copy number variations' op susceptibiliteit voor BP en SZ.In de recente literatuur zijn er sterke aanwijzingen dat 'copy number variations' (CNVs) verantwoordelijk kunnen zijn voor complexe ziekten, zoals BP en SZ. Daarom zullen we de in de literatuur beschreven potentiële instabiele regio's met de door onze onderzoeksgroep ontwikkelde methode (Multiplex Amplicon Quantification - MAQ) analyseren in onze associatie populaties. Op deze manier zullen we een beter zicht krijgen over het belang van genomische instabiliteit als onderliggende oorzaak van BP en SZ. Hypothese 3: Post-transcriptionele modificaties als oorzaak voor BP en SZ. Er wordt verondersteld dat andere mechanismen, zoals genregulatie, verantwoordelijk zijn voor complexe ziekten. A-naar-I RNA editing door 'Adenosine Deaminases Acting on RNA' (ADAR) is een vorm van post-transcriptionele modificatie, welke onder andere beschreven is voor mRNA's die coderen voor de serotonine receptor 5-HTR2C en voor de glutamaat receptor GRIA2. Bij deze hypothese gaan we de verschillende ADAR-genen en de targetgenen die mogelijk verband houden met BP en SZ, aan een associatiestudie en/of mutatieanalyse onderwerpen.

Trefwoorden:PSYCHIATRISCHE ZIEKTEN, FUNCTIONELE GENOMICS, SNP-ANALYSE EN -DETECTIE, GENETISCHE ANALYSE, DNA SEQUENCING

Disciplines:Genetica, Systeembiologie, Moleculaire en celbiologie, Psychiatrie en psychotherapie, Verpleegkunde, Andere paramedische wetenschappen, Klinische en counseling psychologie, Andere psychologie en cognitieve wetenschappen