Identificatie van een nieuw causaal gen voor frontotemporale kwab degeneratie en amyotrofe laterale sclerose met behulp van volledige genoom sequencing.

Frontotemporale kwab degeneratie (FTLD) en amyotrofe laterale sclerose (ALS) zijn twee ernstige neurodegeneratieve aandoeningen met een fatale afloop maar een gepaste therapie is nog niet beschikbaar. Ze behoren tot hetzelfde spectrum van aandoeningen, wat er op wijst dat ze veroorzaakt worden door gemeenschappelijke ziektemechanismen. Slechts een minderheid van deze patiënten kan echter verklaard worden door mutaties in de gekende genen zodat er andere ongekende genen moeten bestaan. Zo een niet-geïdentificeerd gen ligt op chromosoom 9p21, de ALSFTD2 locus, die wereldwijd gekoppeld is in 13 FTLD-ALS families. Wij hebben ook een FTLD-ALS familie (DR14) beschreven die significant gekoppeld is met de ALSFTD2 locus waarin alle genen werden geëxcludeerd. Dit wijst er op dat het genetisch defect buiten een gekend gen gelegen is of niet detecteerbaar met standaard technieken. We vonden ook koppeling met chromosoom14q31-q32, wat suggestief is voor de aanwezigheid van een belangrijk modificerend gen. In dit project zullen we volledige genoom sequencing uitvoeren van geselecteerde patiënten in DR14 en follow-up van de geïdentificeerde varianten in de gekoppelde regio's. Met deze strategie zullen we zowel simpele als complexe mutaties kunnen detecteren, wat de kans vergroot om de genen te identificeren. De karakterisering van deze genen zal sterk bijdragen tot meer inzicht in de ziektemechanismen van FTLD, ALS en aanverwante aandoeningen.

Trefwoorden:GENIDENTIFICATIE, DEMENTIE, MOLECULAIRE GENOMICA, FRONTOTEMPORALE LOBAIRE DEGENERATIE

Disciplines:Genetica, Systeembiologie, Moleculaire en celbiologie