Moleculair genomische analyse van TDP-43-positieve frontotemporale kwab degeneratie (FTLD-TDP) : opheldering van ziektepathways via een geïntegreerde aanpak.

Frontotemporale kwabdegeneratie (FTLD) is een ernstige neurodegeneratieve hersenaandoening met een gelijkaardige prevalentie als die van de ziekte van Alzheimer (AD) bij patiënten met een vroege aanvangsleeftijd. Een geschikte therapie is echter nog niet beschikbaar. Klinische FTLD kenmerken gaan dikwijls gepaard met symptomen van amyotrofe laterale sclerose (ALS). Pathologisch vertonen de meeste patiënten TDP-43-postieve herseninclusies (FTLD-TDP). Genetische factoren spelen een essentiële rol in de etiologie van de ziekte aangezien mutaties geïdentificeerd werden in verschillende sleutelgenen MAPT, GRN, VCP en CHMP2B en koppeling werd gevonden met een locus op chromosoom 9p13-p21 in verschillende FTLD-ALS families wereldwijd. FTLD-TDP neuropathologie werd beschreven in GRN en VCP mutatiedragers en in 9p13-p21 gekoppelde families. Daarom zijn deze genen waarschijnlijk betrokken in gemeenschappelijke ziektemechanismen. Daarenboven wordt de ziekte niet in alle patiënten met TDP-43 deposities verklaard door mutaties in één van de gekende genen wat er op wijst dat er nog andere genen moeten betrokken zijn in de pathway(s) die leid(t)en tot TDP-43 pathologie.We zullen aan de hand van transcriptoomanalyses en via in silico co-expressiestudies en interactoomanalyses, interactiepartners identificeren van de gekende FTLD-TDP genen/eiwitten GRN, VCP en TARDBP (TDP-43) die betrokken kunnen zijn in biologische pathways die leiden tot FTLD-TDP pathologie. Moleculair genetische analyse van deze interactiepartners zal genetische varianten opsporen die bijdragen tot de genetische etiologie van FTLD. Zo willen we mogelijke processen opsporen die betrokken zijn bij het ontstaan van de ziekte. Er zal ook specifiek gezocht worden naar een nieuw gen voor FTLD-TDP in een FTLD-ALS familie met FTLD-TDP pathologie, gekoppeld met de gekende locus op chromosoom 9p, aan de hand van genomische benaderingen. Het onderliggend gen zal hoogst waarschijnlijk een belangrijk deel van de FTLD etiologie verklaren.Met dit onderzoek zullen we verder de complexe genetische heterogeniteit van FTLD ontrafelen en de link tussen mutaties in de FTLD-TDP genen en TDP-43 pathologie beter begrijpen. Dit zal sterk bijdragen tot het begrip van de pathways betrokken in FTLD en aanverwante neurodegeneratieve ziektes zoals ALS, AD en de ziekte van Parkinson, en tot de identificatie van nieuwe therapeutische aangrijpingspunten die leiden tot relevante therapieën die het ziekteproces tegenhouden of voorkomen.

Trefwoorden:PROTEOMICA, FRONTOTEMPORALE DEMENTIE, MOLECULAIRE GENOMICA, MOLECULAIRE GENETICA, MOLECULAR CLONING

Disciplines:Genetica, Systeembiologie, Moleculaire en celbiologie, Neurowetenschappen, Biologische en fysiologische psychologie, Cognitieve wetenschappen en intelligente systemen, Ontwikkelingspsychologie en veroudering