PET beeldvorming van de somatostatine receptor en norepinefrine transporter in neuro-endocriene en neurale lijsttumoren voor betere radionuclidentherapie selectie

Neuro-endocriene tumoren (NET’s) zijn een heterogene groep tumoren die ontstaan uit cellen van het diffuse (neuro-)endocriene systeem. Veel NET’s vertonen een overexpressie van de somatostatinereceptor (SSTR), die een ideaal doelwit vormt voor moleculaire beeldvorming en radionuclidentherapie met radioactief gemerkte somatostatine-analogen (SSA’s). [68Ga]Ga-DOTA-SSA PET, de huidige gouden standaard voor SSTR-beeldvorming, wordt geconfronteerd met uitdagingen inherent aan het gebruik van gallium-68, zoals hoge kosten, beperkte beschikbaarheid en lage opbrengst bij productie. Hierdoor wordt de wijdverbreide implementatie van [68Ga]Ga-DOTA-SSA PET in de klinische praktijk belemmerd. Deze uitdagingen kunnen grotendeels worden overwonnen aan de hand van een fluor-18-gelabeld SSA alternatief. Het eerste deel van dit doctoraatsproject was gewijd aan de evaluatie van [18F]AlF-NOTA-octreotide ([18F]AlF-OC) als een SSTR-tracer bij NET-patiënten voor de klinische praktijk. In een eerste prospectieve, monocentrische studie bij zes gezonde vrijwilligers en zes NET-patiënten zagen we dat [18F]AlF-OC veilig was en goed werd verdragen, en een gunstig dosimetrisch profiel, biodistributie en kinetiek vertoonde met uitstekende targeting van tumorletsels. Vervolgens konden we in een prospectieve, multicenter vervolgstudie bij 75 NET-patiënten aantonen dat de diagnostische performantie van [18F]AlF-OC niet-inferieur en zelfs superieur was in vergelijking met [68Ga]Ga-DOTATATE/NOC PET bij NET-patiënten. Bijgevolg konden we [18F]AlF-OC valideren als een optie voor SSTR PET-beeldvorming in de klinische praktijk.

Peptidereceptor-radionuclidentherapie (PRRT) met radioactief gemerkte SSA’s, zoals [177Lu]Lu-DOTATATE en [90Y]Y-DOTATOC, is een wetenschappelijk bewezen behandeling voor patiënten met inoperabele of gedissemineerde goed-gedifferentieerde NET’s. Voorspellende parameters om patiënten adequaat te stratificeren, voorafgaand aan of vroeg in het verloop van de behandeling, worden steeds belangrijker, maar betrouwbare voorspellers ontbreken tot nu toe. Het tweede deel van dit onderzoeksproject was gericht op de rol van baseline SSTR PET parameters in combinatie met een inflammatoire biomarker, de inflammatie-gebaseerde index (IBI; gebaseerd op serum CRP en albumine niveaus), en tussentijdse SSTR PET, vroeg in het verloop van de behandeling, om de uitkomst na PRRT te helpen bepalen. In een eerste retrospectieve studie voerden we post-hoc analyses uit op gegevens van 43 NET-patiënten die werden behandeld met [90Y]Y-DOTATOC in de setting van een prospectieve fase II-studie. We zagen dat een normale baseline IBI en een hoge [68Ga]Ga-DOTATOC tumoropname (SUVmean > 13.7) onafhankelijk geassocieerd waren met een betere overleving, terwijl een hoog [68Ga]Ga-DOTATOC-aviede tumorvolume (> 578 ml) geassocieerd was met slechtere overleving. Vroege tussentijdse [68Ga]Ga-DOTATOC PET liet niet toe om patiënten te identificeren met een slechtere prognose die een verandering in de behandelstrategie zou rechtvaardigen. In een tweede retrospectieve studie bij 83 NET-patiënten die werden behandeld met [177Lu]Lu-DOTATATE in een routine klinische setting, observeerden we dat lage baseline [68Ga]Ga-DOTATATE tumoropname (SUVmean <= 11.2), hoog [68Ga]Ga-DOTATATE-aviede tumorvolume (> 672 ml) en verhoogde IBI onafhankelijk geassocieerd waren met een slechtere overleving. Het toevoegen van deze parameters aan de pre-therapeutische oppuntstelling kan nuttig zijn om therapeutische beslissingen te sturen, maar geen van deze parameters kan worden gebruikt als de enige basis om patiënten PRRT te ontzeggen.

Een ander moleculair doelwit dat tot expressie wordt gebracht in NET’s, en vooral in tumoren van de neurale lijst (neuroblastoom, feochromocytoom en paraganglioom), is de humane noradrenalinetransporter (hNET). [123I]MIBG-scintigrafie is al tientallen jaren de standaard voor hNET-beeldvorming, ondanks verschillende beperkingen, zoals een tweedaags beeldvormingsprotocol, schildklierblokkade, en het feit dat jodium-123 een gamma-emitter is en dus enkel planaire of SPECT-beeldvorming mogelijk maakt. Onlangs is [18F]MFBG naar voren gekomen als een veelbelovend PET-alternatief voor hNET-beeldvorming. Het laatste deel van dit onderzoeksproject was gewijd aan de evaluatie van [18F]MFBG als een hNET-tracer bij patiënten met neurale lijsttumoren. In een kleine, prospectieve studie bij 6 patiënten met neurale lijsttumoren, zagen we dat [18F]MFBG een gunstig veiligheidsprofiel, biodistributie en uitstekende tumortargeting vertoonde. Ondanks ons kleine patiëntengroep, suggereren de verbeterde diagnostische performantie, gecombineerd met de praktische voordelen ten opzichte van [123I]MIBG-scintigrafie, dat [18F]MFBG PET een veelbelovend alternatief is voor hNET-beeldvorming in de klinische praktijk.