< Terug naar vorige pagina

Project

Stabilisering van atherosclerotische plaques via inhibitie van gereguleerde necrose.

Atherosclerose, een pathologische aandoening van de arteriën, wordt gekenmerkt door vaatplaques. Instabiele plaques zijn de belangrijkste oorzaak van ischemische hartziekten en cerebrovasculaire aandoeningen. Ondanks het gebruik van lipidenverlagende geneesmiddelen zoals statines, blijft atherosclerose een belangrijke onderliggende doodsoorzaak in de Westerse Wereld. Het is dan ook van groot belang dat nieuwe therapeutische benaderingen voor de inhibitie (of stabilisering) van atherosclerose worden ontwikkeld. Talrijke studies hebben reeds de gevolgen van apoptose op de groei en de stabiliteit van atherosclerotische plaques aangetoond. Volgens recente inzichten zou necrose veel frequenter voorkomen dan apoptose in atherosclerotische plaques. Necrose wordt gekenmerkt door een toename in celvolume, een zwelling van celorganellen, het breken van het plasmamembraan en een vrijlating van de intracellulaire componenten in de extracellulaire ruimte. Door een vergroting en verzachting van de necrotische kern en door het vrijkomen van pro-inflammatoire proteïnen in de extracellulaire ruimte stimuleert necrose atherogenese. Jarenlang werd necrose als een ongecontroleerd proces beschouwd. Recente studies hebben echter aangetoond dat necrose ook als een gereguleerd proces kan voorkomen. Necroptose is een vorm van gereguleerde necrose, waarbij de kinase-activiteit van receptor interacting protein-1 (Rip-1) een belangrijke rol speelt. In een eerste luik van dit onderzoeksproject zullen de effecten van een macrofaagspecifieke Rip-1 gendeletie op de ontwikkeling van atherosclerose worden bestudeerd. Hiervoor zal in samenwerking met Prof. Vandenabeele (UGent) gebruik gemaakt worden van een Rip1F/F LysM-Cre+ ApoE-/- muismodel. Naast de in vivo experimenten zal het effect van een Rip-1 deficiëntie ook in vitro op Rip1F/F LysM-Cre+ macrofagen worden bestudeerd. Aangezien deletie van het verwante gen Rip-3 volgens een recente studie aanleiding geeft tot meer stabiele plaques, verwachten we zeer gunstige effecten. Inhibitoren van Rip-3 zijn nog niet beschikbaar (wel van Rip-1), waardoor we ons in dit onderzoeksproject op Rip-1 focusseren. De tweede doelstelling bestaat uit de stabilisering van atherosclerotische plaques door middel van een krachtige en selectieve Rip-1 inhibitor, necrostatine-1. Deze inhibitor wordt verkregen door een samenwerking met Prof. Augustyns van het Laboratorium Medicinale Chemie (UAntwerpen). Naast in vitro experimenten op muis macrofagen zullen in vivo experimenten op het unieke ApoE-/- Fbn1C1039+/- muismodel worden uitgevoerd. Dit muismodel vertoont vele kenmerken van hart- en vaatziekten bij de mens, zoals versnelde plaqueprogressie en onstabiele plaques. Naast Rip-1 gemedieerde necrose zal in een tweede termijn van het onderzoeksproject een minder bestudeerde vorm van gereguleerde necrose, namelijk ferroptose, in atherosclerose worden onderzocht. Ferroptose is een vorm van celdood dat afhankelijk is van intracellulair ijzer. Het Laboratorium Fysiofarmacologie heeft recent aangetoond dat fagocytose van geöxideerde erythrocyten door macrofagen celdood initieert, vermoedelijk ferroptose. De derde doelstelling van dit project bestaat uit de karakterisering en inhibitie van macrofaagferroptose na blootstelling aan geöxideerde erythrocyten. Experimenten zullen door middel van een derde generatie ferroptose inhibitor, 16-86, in vitro op een muriene macrofagencellijn worden uitgevoerd. Ten slotte zal het effect van 16-86 op de groei en stabiliteit van atherosclerotische plaques in ApoE-/- Fbn1C1039+/- muizen worden bestudeerd. Algemeen zal dit project bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe (add-on) therapieën voor de stabilisering van atherosclerotische plaques. Plaquestabiliserende therapieën zullen niet enkel de mortaliteit reduceren, maar ook de nood aan dure interventies verkleinen.
Datum:1 okt 2018 →  30 sep 2020
Trefwoorden:ATHEROSCLEROSE PLAQUES, NECROSE
Disciplines:Cardiale en vasculaire geneeskunde