Stabilisering van atherosclerotische plaques door inhibitie van intraplaque neovascularisatie.

Atherosclerose is een inflammatoire aandoening van de arteriële vaatwand die leidt tot een hartinfarct, beroerte en perifere vaatziekten. Onlangs publiceerden we dat elastinefragmentatie, als gevolg van een mutatie (C1039G+/-) in het fibrilline-1 (Fbn1) gen, atherogenese alsook een zeer onstabiel plaque-fenotype bevordert in apolipoproteïne E-deficiënte (ApoE-/-) muizen op Westers dieet. Een interessant gegeven is dat ApoE-/-Fbn1C1039G+/- muizen aanzienlijke intraplaque (IP) neovascularisatie onthullen, wat een typisch kenmerk is van geavanceerde menselijke atherosclerotische plaques, maar zelden wordt waargenomen in diermodellen. Omdat klinische gegevens IP angiogenese met progressieve en onstabiele vasculaire ziekte koppelen, zullen we onderzoeken of remming van IP-neovascularisatie een gunstig effect heeft op atherogenese en plaquestabiliteit. Tot nu toe was het blokkeren van VEGF de primaire strategie om neovascularisatie te verminderen. Helaas hebben een beperkte werkzaamheid en bijwerkingen van deze benadering het succes gereduceerd, zelfs wanneer meerdere blokkers tegelijkertijd werden gebruikt. Daarom was er een fundamenteel andere aanpak nodig om het imago van anti-angiogene therapie te versterken. Aangezien endotheelcellen (ECs) voor 85% van hun energievraag op glycolyse berusten, is de glycolyse een aantrekkelijke nieuw doelwit om neovascularisatie te remmen. Studies op het gebied van de oncologie toonden al aan dat tijdelijke en gedeeltelijke remming van glycolyse in prolifererende ECs pathologische angiogenese remt zonder te interfereren met het metabolisme van gezonde cellen. Daarom heeft dit project de volgende drie doelstellingen, elk gekoppeld aan een specifiek werkpakket:(1) Remming van glycolytische flux door deletie van een sleutelregulerend enzym bij glycolyse (PFKFB3), specifiek in ECs. We zullen de effecten van PFKFB3-deletie in ECs op atherogenese en plaque-stabiliteit onderzoeken met behulp van ApoE-/-Fbn1C1039G+/- muizen.(2) Farmacologische remming van IP-angiogenese in ApoE-/-Fbn1C1039G+/- muizen met behulp van de PFKFB3-remmer 3PO of alternatieve verbindingen die specifiek binden aan PFKFB3.(3) Ontwikkeling van een imaging tool om de remming van IP-neovascularisatie te evalueren met behulp van geavanceerde microscopietechnieken.Voor elk werkpakket zijn al verschillende taken voltooid, hetgeen de haalbaarheid van dit DOCPRO1 project onderstreept, alsook de noodzaak van een aanvullende jaar om dit doctoraatsproject met succes af te ronden.

Trefwoorden:ATHEROSCLEROSE, ENDOTHEELCELLEN, NEOVASCULARISATIE

Disciplines:Cardiale en vasculaire geneeskunde, Ontdekking en evaluatie van biomarkers, Ontdekking en evaluatie van geneesmiddelen, Medicinale producten, Farmaceutica, Farmacognosie en fytochemie, Farmacologie, Farmacotherapie, Toxicologie en toxinologie, Andere farmaceutische wetenschappen