< Terug naar vorige pagina

Project

HINT1 neuropathieën - identificatie van ziekte-pathways en therapeutische doelwitten.

In 2012 rapporteerde onze onderzoeksgroep dat HINT1 geassocieerd is met Charcot-Marie-Tooth-neuropathie (CMT), de meest voorkomende genetische aandoening van de perifere zenuwen. Mutaties in HINT1 dragen aanzienlijk bij aan de CMT-morbiditeit, maar de mechanismen die worden veroorzaakt door het verlies van de HINT1-functie zijn onbekend. Het gecodeerde eiwit is een purinefosforamidase, maar de fysiologische rol van HINT1 in neuronen en de samenhang ervan met de ziekte is onduidelijk. In dit project zullen we profiteren van het evolutionaire behoud van de HINT1-functie en zullen we studies in gist en menselijke cellen integreren om te begrijpen hoe mutaties in HINT1 tot CMT leiden. In een genetisch complementatiescherm zullen we zoeken naar neuronaal tot expressie gebrachte menselijke genen die Hnt1-deficiëntie in gist redden. Ook zullen we patiënt-afgeleide motorneuronen creëren en karakteriseren en zullen ze transcriptomics uitvoeren om ziektespecifieke verkeerd gereguleerde transcripten te identificeren. De resultaten die met deze complementaire benaderingen worden verkregen, zullen ons in staat stellen om het HINT1-regulerende netwerk in neuronale cellen te bouwen. Ten slotte zullen we farmacologisch gericht zijn op medicijncomponenten van het HINT1-netwerk om een ​​proof of concept te leveren. In zijn geheel zal deze studie de fundamentele rol van HINT1 in neurale homeostase ontcijferen, mechanistische inzichten verschaffen over HINT1-gerelateerde CMT en tastbare aanwijzingen geven voor het ontwerpen van therapeutische strategieën.
Datum:1 jan 2017 →  31 dec 2020
Trefwoorden:GENETICA
Disciplines:Genetica, Systeembiologie, Moleculaire en celbiologie