Het ontrafelen van de radiobiologie van protonen en fotonen gebruikmakend van het modelorganisme S. cerevisiae

Sinds de ontdekking van röntgenstraling of X-stralen in 1895 door William Röntgen is radiotherapie een van de meest gebruikte behandelingstechnieken bij kanker. Tegenwoordig wordt tot 50% van de kankerpatiënten met radiotherapie behandeld. Ondanks vele technische verbeteringen in de planning en toediening van radiotherapie, leidt radiotherapie met X-stralen of fotonen nog steeds tot toxiciteit aan het gezonde weefsel rondom de tumor. Protonradiotherapie wordt beschouwd als een alternatieve bestralingsbehandeling met het potentieel om de toxiciteit aan het gezonde weefsel, die geassocieerd wordt met conventionele foton-gebaseerde radiotherapie, te verminderen. De positieve lading en massa van de protonen resulteren in een zeer karakteristiek diepte-dosisprofiel, de zogenaamde Bragg-piek. Dit maakt gerichte bestraling van de tumor mogelijk, wat leidt tot een verminderde toxiciteit voor het gezonde weefsel zonder de stralingsdosis voor de tumor in gevaar te brengen.

Hoewel dit dosimetrische voordeel van protonradiotherapie welbekend is, blijven de moleculaire mechanismen die door protonradiotherapie worden beïnvloed, grotendeels onopgehelderd. Een betere kennis van de moleculaire mechanismen die door protonradiotherapie worden beïnvloed, kan leiden tot selectieve gerichte therapiecombinaties. Vooral op gebied van gepersonaliseerde geneeskunde is dit relevant. Inzicht in de radiobiologie van protonen en de interactie ervan met de complexe biologie van de tumor zal de integratie van klinische, fysische en biologische parameters mogelijk maken. Zo kan de behandeling aangepast worden aan de specifieke behoeften van een individuele patiënt. Een benadering waarbij het volledige biologische systeem wordt bekeken, wat vaak ontbreekt, zou kunnen bijdragen tot meer inzichten in de moleculaire mechanismen die door behandeling met protonradiotherapie worden beïnvloed.

Daarom passen we in deze studie, voor de eerste keer, een geïntegreerde aanpak toe om de exacte mechanismen en cellulaire reacties te identificeren die beïnvloed worden door zowel protonradiotherapie als fotonradiotherapie. Hierbij maken we gebruik van de ééncellige model eukaryoot Saccharomyces cerevisiae. De korte levenscyclus, de eenvoudige cultuuromstandigheden en het gemak waarmee het genoom kan worden gemanipuleerd, maken van S. cerevisiae een veel gebruikt modelorganisme, niet alleen in de radiobiologie maar in de geneeskunde in het algemeen. Gebruikmakend van Bar-Seq in combinatie met meer gedetailleerde moleculaire analyses, vonden we dat genen betrokken bij DNA herstelmechanismen de overleving bepaalden van cellen blootgesteld aan proton- en fotonradiotherapie. Bovendien was de DNA schade respons even belangrijk voor beide bestralingstypes. In tegenstelling tot fotonradiotherapie, gaf een analyse van het transcriptoom na protonradiotherapie een veel sterkere activering van genen betrokken bij de reactie op proteotoxische stress. Bovendien resulteerde inhibitie van het proteasoom in verminderde overleving na protonradiotherapie, maar niet na fotonradiotherapie. Alles bij elkaar bieden onze resultaten een genoom-brede kijk op de fysiologische effecten van proton- en fotonradiotherapie en overbruggen ze de kloof tussen de huidige biologische onwetendheden en de vertaling van protonradiotherapie naar de kliniek.