< Terug naar vorige pagina

Project

Contributie van het serine synthese enzym PSPH in de pathogenese en therapeutische resistentie van T-ALL

Kankercellen passen hun energiemetabolisme aan tijdens de tumorontwikkeling. Mijn onderzoeksgroep toonde onlangs aan dat de meerderheid van de T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL) stalen verhoogde expressie hebben van serine/glycine synthese-enzymen en dat deze leukemiecellen afhankelijk zijn van activatie van serine/glycine syntheseroute voor kankerprogressie. Waar gezonde cellen typisch serine en glycine, 2 aminozuren en belangrijke bouwstenen voor de kankercel, zullen opnemen uit hun omgeving en het niet zelf zullen aanmaken, misbruiken deze kankercellen hun eigen serine/glycinesyntheseroute om te voorzien in ATP, purines, lipiden en antioxidanten en α-ketoglutaraat om RNA/DNA-demethylatie te reguleren.

Vanuit dit perspectief is het essentieel om genetische aandrijvers van de serine/glycine route te ontdekken, waardoor we patiënten kunnen selecteren die baat kunnen hebben bij een aanvullende therapie gericht tegen de serine/glycine route. De ribosomale RPL10 R98S mutatie veroorzaakt verslaving aan de serine/glycine syntheseroute in T-ALL. Deze mutatie komt maar in 8 % van de T-ALL patiënten voor en daarom was het onze uitdaging om aanvullende genetische defecten te identificeren die verslaving aan serine/glycine synthese bij leukemie en vaste tumoren veroorzaken.

RNA-Seq-analyse onthulde dat T-ALL, longadenocarcinoom en neuro-endocriene prostaatkanker stalen, die gekarakteriseerd zijn door genetische defecten in de transcriptiefactor NKX2-1 een significant verhoogde expressie van serine/glycine synthese-enzymen vertonen. We bevestigden de binding van NKX2-1 aan de regulatorische regio’s van serine synthese-enzymgenen in longkanker en T-ALL en toonden aan dat overexpressie van NKX2-1 de mRNA- en eiwit-expressie van serine/glycine synthese-enzymen tot 3-maal verhoogde in kankercellijnen. Bovendien zorgde overexpressie van NKX2-1 ervoor dat kankercellen konden groeien in afwezigheid van serine/glycine en dit effect werd opgeheven door PSPH knockdown. Massaspectrometrie van metabolieten onthulde dat de door NKX2-1 aangedreven serine/glycine synthese voornamelijk werd gebruikt om ATP (energiemolecule), glutathion (antioxidant) en nucleotiden (DNA bouwstenen) te genereren. In overeenstemming hiermee toonden we aan dat muizen met NKX2-1-aangedreven longtumoren verhoogde glutathion serumspiegels bevatten. Bovendien konden we aantonen dat cellen die NKX2-1 aangedreven cellen een veranderd lipidoom (vetsamenstelling) en methyloom hebben. Ten slotte zijn NKX2-1-kankercellen, net als andere serine/glycine-afhankelijke kankermodellen, gevoelig voor de herbestemde serine/glycine-synthese remmer sertraline (Serlain) en voor het veel gebruikte chemotherapeuticum etoposide, een topoisomerase remmer. In lijn met deze bevindingen, terwijl NKX2-1-positief longadenocarcinoom geassocieerd is met een versnelde ziekteprogressie, vertonen patiënten met hoge NKX2-1-expressie die behandeling krijgen met etoposide juist betere therapie effecten, gekenmerkt door een vertraagd ziekteverloop. We identificeren hier dus NKX2-1 als een nieuwe oncogene transcriptiefactor die overexpressie van serine/glycine synthese-enzymen in kanker veroorzaakt en daarmee de kankerprogressie ondersteunt middels het produceren van nucleotiden voor proliferatie en antioxidanten voor therapieresistentie. Onze gegevens ondersteunen dat NKX2-1-positieve kankers afhankelijk zijn van serine/glycine synthese voor hun proliferatie en overleving. Daarom vertegenwoordigt deze route een nieuwe therapeutische kwetsbaarheid in NKX2-1-positieve kankers.

Bovendien hebben we het potentieel van het antidepressivum sertraline in combinatietherapie in vitro getest in T-ALL-cellijnen, gezien de observatie dat de serine/glycine syntheseroute kan werken als een resistentiemechanisme tegen geneesmiddelen bij meerdere kankersubtypen. We ontdekten dat sertraline in vitro in kankercellijnen synergetisch werkt met proteasoom- en histondeacetylaseremmers, maar aanvullende in vivo-experimenten in proefdieren zijn nodig om deze bevindingen te valideren.

Datum:1 okt 2018 →  30 jun 2023
Trefwoorden:T-cel acute lymphoblastic leukemia, metabolism, serine synthesis, T-cell acute lymphoblastic leukemia
Disciplines:Morfologische wetenschappen, Oncologie
Project type:PhD project