< Terug naar vorige pagina

Project

Identificatie van moleculaire mechanismen verantwoordelijk voor de effecten van ethanol op eukaryote genoom instabiliteit

Alcohol (ethanol) is giftig voor alle levensvormen het gebruik ervan wordt in verband
gebracht met talloze ziekten, waaronder kanker. Epidemiologische studies hebben
causale verbanden aangetoond tussen alcoholgebruik en de incidentie van kanker
in de mondholte, het strottenhoofd, de keelholte, de slokdarm, de lever, de dikke
darm en de borst bij vrouwen. Toch blijven de moleculaire mechanismen die
ten grondslag liggen aan het carcinogene effect van ethanol ongrijpbaar. Het
is duidelijk dat vooral weefsels die in direct contact komen met ethanol risico
lopen op ethanol-gerelateerde kankers. Hoofd- en halskankers bijvoorbeeld, die
hun oorsprong vinden in de epitheellagen van de mondholte, de keelholte en het
strottenhoofd, vertonen een sterke ethanol etiologie. Verrassend genoeg zijn er
weinig rapporten over de effecten van ethanol in weefsels van het bovenste deel van
het spijsverteringskanaal. Bovendien hebben eerdere onderzoeken zich vooral gericht
op lage ethanolconcentraties, die typische concentraties in het bloed nabootsen.
Hierdoor kunnen we geen gedetailleerd beeld schetsen van de reacties op ethanol in
gezonde epitheelcellen. Meer kennis omtrent de door ethanol veroorzaakte celschade
kan bijdragen tot het verminderen of behandelen van alcoholgerelateerde kankers.
In dit onderzoek willen we de bovengenoemde hiaten in het onderzoek opvullen
door de respons van een geïmmortaliseerde larynxcellijn (HuLa-PC) op relatief
hoge ethanol concentraties te bestuderen. RNA-sequencing toonde aan dat korteen
langetermijnblootstelling aan ethanol genexpressiepatronen in HuLa-PC-cellen
veranderden. Verschillende genen die differentieel tot expressie kwamen tonen
een verband met alcoholgerelateerde ziekten, wat de geldigheid van ons model
benadrukt. Bovendien vertoonden ethanol-gestresseerde cellen een significante
afname in het algemene metabolisme, wat zich vertaalde in een tragere proliferatie,
een vertraagde G1-fase van de celcyclus en een verminderede progressie van
replicatievorken. We zagen een vergelijkbare ethanol-geïnduceerde afname in de G1
celcyclusfase- en replicatievorkprogressie in vier andere cellijnen van het bovenste
deel van het spijsverteringskanaal, wat duidt op een gedeelde ethanol stressrespons
in verschillende celtypen. Het meest opvallend is dat wij de eersten zijn die melden
dat acute blootstelling aan ethanol rechtstreeks replicatievorken kan vertragen, wat
de genomische stabiliteit in cellen zou kunnen beïnvloeden. Ten slotte verhoogde
ethanol blootstelling de expression van genen die coderen voor transmembraan
ionentransporters, wat geassocieerd zou kunnen worden met membraanstress.
Samengevoegd bevestigen en vergroten onze data de kennis over de schadelijke
effecten van ethanol. Deze data vormen een opstap naar nieuwe paradigma’s
in ethanol-gerelateerde carcinogenese. Zo hebben we gemerkt dat Wnt
signaaltransductie liganden en receptoren worden opgereguleerd in ethanolstresscondities.
Een abnormale activatie van Wnt signaaltransductie is gekend
om tumoruitzaaiing te bevorderen, en daarom is het intrigerend om de rol ervan in
ethanol-gerelateerde carcinogenese in toekomstige studies op te helderen.

Datum:1 okt 2018 →  29 nov 2023
Trefwoorden:Alcohol-induced tumorigenesis
Disciplines:Scientific computing, Bio-informatica en computationele biologie, Maatschappelijke gezondheidszorg, Publieke medische diensten, Genetica, Systeembiologie, Moleculaire en celbiologie, Engineering van biomaterialen, Biologische systeemtechnologie, Biomateriaal engineering, Biomechanische ingenieurswetenschappen, Andere (bio)medische ingenieurswetenschappen, Milieu ingenieurswetenschappen en biotechnologie, Industriële biotechnologie, Andere biotechnologie, bio-en biosysteem ingenieurswetenschappen, Microbiologie, Laboratoriumgeneeskunde
Project type:PhD project