Targeted therapie voor KCNQ2-encefalopathie: selectieve silencing van het mutante allel.

KCNQ2-encefalopathie (KCNQ2-E) is een ernstige vorm van epilepsie, gekenmerkt door neonatale epileptische aanvallen en ontwikkelingsvertraging. De aandoening wordt veroorzaakt door mutaties in KCNQ2. Zoals ook in andere epileptische encefalopathieen (EEs), alle huidige behandelingen zijn gericht op onderdrukken van epilepsie, hoewel de ontwikkelingsproblemen een minstens even grote impact hebben op levenskwaliteit. Er is dus een grote nood aan nieuwe therapieën gericht op behandeling van beide aspecten van de aandoening. Wij zullen een proof of concept studie uitvoeren rond RNA interference als behandelingsstrategie voor KCNQ2-E, gebruik makend van 2D neuronale cel culturen afkomstig van humane iPSC. Gezien KCNQ2-E wordt veroorzaakt door dominant negatieve of gain-of-functie mutaties, en geweten is dat haploinsufficiency leidt tot een benigne neonatale epilepsie met normale ontwikkeling (Benigne Familiale Neonatale Epilepsie, KCNQ2-B), lijkt specifieke silencing van het mutante allel een veelbelovende behandelingsoptie. Gebruik makend van mutant specifieke short hairpin RNAs, willen we de elektrofysiologische karakteristieken van KCNQ2-E culturen omzetten in de karakteristieken van KCNQ2-B. Tevens zullen we brain organoids genereren om meer precies de ontwikkelingsproblemen in KCNQ2-E te bestuderen, en een meer gespecialiseerd screenings model aan te leveren voor toekomstige therapieën. Onze methodes zullen uitgebreid kunnen worden naar meerdere andere EEs met gelijkaardige mutatie mechanismen.

Trefwoorden:ENCEPHALOPATHIE

Disciplines:Ontwikkelingsneurowetenschappen, Neurologische en neuromusculaire ziekten

Project type:Samenwerkingsproject