< Terug naar vorige pagina

Project

Diverse Substraatstructuren door Multicomponentreacties en Eiwit Structurele Dynamiek door Single-molecule FRET

Dit proefschrift is op wetenschappelijke methode opgedeeld in twee hoofddelen; Deel I beschrijft een methode om toegang te verkrijgen tot diverse structuren van substraten door middel van multicomponentreacties. De uitstekende manoeuvreerbaarheid en efficiëntie van multicomponentreacties in combinatie met high-throughput synthese maken het mogelijk om grote synthesegegevens te verkrijgen. Hierdoor is het mogelijk om de chemische ruimte dieper te verkennen op een snelle, goedkope en milieuvriendelijke manier. Samengekoppeld met high-throughput screening methodes kan dit het vroege stadium van het medicijn ontdekkingsproces versnellen. Deel II laat zien dat tweelobbige eiwitten met een gemeenschappelijke primordiale gestructureerde kern die gediversifieerd zijn tot transcriptie factoren, enzymen en extra-cytoplasmatische transport-gerelateerde eiwitten door evolutionaire modificaties, hoofdzakelijk aan de uiteinden, zorgt voor verschillende structurele dynamiek. Substraatbindend domein 2, een van die tweelobbige eiwitten, ondergaat grote conformationele veranderingen na binding met een ligand. De allosterische koppeling van substraatbindend domein 2 is specifiek voor L-glutamine, terwijl het aanpassen van structurele dynamieken van het eiwit deze gebruikt kan worden voor additionele liganden. Kennis over de moleculaire determinanten van deze specificiteit en/of de intramoleculaire allosterische communicatie is kritisch om eiwitevolutie en ontwikkeling van therapieën te begrijpen. Ontwerpen van medicijnen heeft niet alleen voordeel van extensieve bibliotheken van verbindingen, maar ook van betere kennis over de targets van de medicijnen. Dit geldt met name voor de zeer dynamische, omdat de validatie van de bindingsplaats mogelijk nog niet bestaat voor de PDB structuur.

Datum:1 mrt 2019 →  1 feb 2022
Trefwoorden:Protein dynamics, organic synthesis, biophysics, high-throughput synthesis
Disciplines:Proteïnen, Moleculaire biofysica, Compound screening, Medicinale chemie, Organische chemische synthese
Project type:PhD project