< Terug naar vorige pagina

Project

Farmacokinetische boosting-aanpak voor tyrosinekinaseremmers - Sorafenib en Lenvatinib - gericht op hepatocellulair carcinoom

Lenvatinib en sorafenib zijn de enige door de FDA en EMA goedgekeurde tyrosinekinaseremmers (TKI's) die zijn geïndiceerd voor hepatocellulair carcinoom (HCC). Ondanks het hebben van dergelijke moleculair-gerichte medicijnen, is de algehele waargenomen overleving van HCC-patiënten nog steeds bescheiden. We gaan ervan uit dat een grote uitdaging bij het bereiken van een hoge therapeutische werkzaamheid ontoereikende intracellulaire concentratie van TKI's is. Omdat de doelwitplaatsen zich in de cel bevinden, is de intracellulaire biologische beschikbaarheid van op HCC gerichte lenvatinib en sorafenib de sleutel voor hun optimale antikankeractiviteiten, wat duidt op de klinische implicaties van het bepalen van intrahepatische concentraties van lenvatinib en sorafenib. De cellulaire opnames van veel TKI's, waaronder lenvatinib en sorafenib, worden hoofdzakelijk gemedieerd door de organische aniontransporterende polypeptiden (OATP1B1 / 3), terwijl het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) en P-glycoproteïne (P-gp) de belangrijkste zijn gebleken. effluxpaden. Studies lieten echter zien dat de expressie en activiteiten van OATP's van grote opnametransporters duidelijk downregulated zijn; terwijl effluxpompen zoals BCRP en P-gp enigszins opgereguleerd zijn in de levertumor. Deze impliceren dat minder geneesmiddel wordt bereikt en zich ophoopt in de tumor, wat een verlaagd cytotoxisch effect van antikankermiddelen, zoals de TKI's, kan rechtvaardigen. Derhalve wordt aangenomen dat het activeren van de gedownreguleerde OATP-isovormen en / of het veranderen van de activiteiten van effluxpompen in kankercellen geschikte benaderingen zijn om intracellulaire geneesmiddelaccumulatie te versterken. Dit doctoraatsproject is daarom in de eerste plaats gericht op het verkennen van mogelijke farmacokinetische (PK) versterkende middelen / strategieën die de intrahepatische concentraties van lenvatinib en sorafenib verhogen en vervolgens hun klinische werkzaamheid verbeteren. Indien mogelijk zullen de effecten van meest veelbelovende PK-versterkende middelen verder worden getest en geverifieerd in diermodellen, in vivo. In principe zullen de LC-MS / MS-methoden worden ontwikkeld en gevalideerd om monsters van lenvatinib en sorafenib te analyseren op basis van in-vitrotesten en in vivo dierstudies. Een fysiologisch gebaseerd farmacokinetisch (PBPK) model zal uiteindelijk worden ontwikkeld om de intracellulaire blootstellingsprofielen van lenvatinib en sorafenib bij HCC-patiënten te beschrijven.

Datum:1 mrt 2019 →  1 mrt 2023
Trefwoorden:Intracellular drug concentration
Disciplines:Farmacokinetica
Project type:PhD project