Verbetering van de robuustheid en betrouwbaarheid bij neonatale hersenmonitoring

Ongeveer 4,3% van de pasgeborenen in België heeft zorg nodig op de neonatale intensive care-afdeling (NIC) om verschillende redenen, waarbij vroeggeboorte de meest voorkomende oorzaak is.  Bij deze neonaten is het cruciaal om de  hersenen te monitoren, omdat het risico op hersenletsel hoog is. Twee niet-invasieve technieken voor het monitoren van de hersenen die vaak worden gebruikt op de NIC zijn elektro-encefalografie (EEG) en nabij-infraroodspectroscopie (NIRS).
EEG meet de hersenactiviteit, terwijl NIRS de hersenoxygenatie meet. Het analyseren van deze signalen helpt bij het detecteren van hersenletsel, het begeleiden van klinische interventies en het optimaliseren van de hersendoorbloeding.
Echter, visuele analyse van deze signalen kost veel tijd, vereist expertise en kan subjectief zijn. Geautomatiseerde algoritmes met geavanceerde signaalverwerking en machine learning technieken kunnen snel objectieve analyses bieden van EEG- en NIRS-signalen, zowel in real-time als offline. Daarom hebben dergelijke geautomatiseerde methoden aanzienlijk potentieel als waardevolle hulpmiddelen op de NIC. Voorbeelden van toepassingen van dergelijke geautomatiseerde analyses zijn het beoordelen van neurovasculaire koppeling, het schatten van hersenmaturatie en het detecteren en analyseren van slaap.

Recente ontwikkelingen hebben geleid tot geautomatiseerde methoden voor bovengenoemde toepassingen, maar uitdagingen met betrekking tot robuustheid en betrouwbaarheid belemmeren momenteel de implementatie ervan in de klinische praktijk. Dit proefschrift heeft als doel deze uitdagingen aan te pakken en richt zich op het ontwikkelen van robuuste algoritmes voor neonatale EEG en NIRS, die kunnen worden gebruikt ter ondersteuning van besluitvorming op de NIC. Het werk in dit proefschrift kan worden onderverdeeld in drie delen, elk met een van de volgende doelstellingen: 
1) de ontwikkeling van geavanceerde signaalverwerkingstechnieken voor de analyse van neonatale EEG- en NIRS-monitoring,
2) de ontwikkeling van robuuste algoritmes voor betrouwbare analyse van lange neonatale EEG-opnamen, en
3) de beoordeling van hersenmaturatie en slaap bij pasgeborenen met normale en afwijkende ontwikkeling.

Het eerste deel van dit proefschrift richt zich op de ontwikkeling van geavanceerde signaalverwerkingstechnieken voor de analyse van neonatale EEG- en NIRS-monitoring. Als eerste wordt een wavelet-gebaseerde methode beschreven voor het kwantificeren van EEG-NIRS-koppeling. Deze methode meet de relatie tussen hersenactiviteit en -doorbloeding, wat geïnterpreteerd kan worden als een maat voor neurovasculaire koppeling (NVK). Om de robuustheid van deze methode te verbeteren, hebben we aanpassingen voorgesteld die de verwerking van artefacten en ontbrekende data verbeteren, en die rekening houden met verstorende veranderingen in de arteriële zuurstofsaturatie. De verbeterde methodologie werd geëvalueerd op een kleine dataset van neonaten die therapeutische hypothermie ondergingen, en de hoeveelheid gedetecteerde NVK werd in verband gebracht met hersenletsel. De resultaten suggereren dat een combinatie van EEG- en NVK-biomarkers potentie heeft om hersenletsel nauwkeurig te voorspellen, maar de resultaten moeten worden gevalideerd in grotere datasets. Naast deze methode voor het kwantificeren van EEG-NIRS-koppeling, hebben we een geavanceerde data-gedreven methode onderzocht voor de analyse van meerkanaals EEG die opkomt in het neonatale veld: microstateanalyse.  Door microstates te onderzoeken in een dataset van te vroeg geboren neonaten, hebben we laten zien dat deze data-gedreven methode in staat is om veranderende globale hersendynamiek in een zich  ontwikkelend brein te kwantificeren. Deze resultaten bieden een referentie voor toekomstig onderzoek en tonen het potentieel van data-gedreven technieken voor het analyseren van patronen in meerkanaals EEG-signalen.

Het tweede deel van het proefschrift is gewijd aan het verbeteren van de robuustheid van EEG-gebaseerde methoden voor hersenmaturatie en slaapanalyse. Als eerste stap hebben we een geautomatiseerde methode ontwikkeld voor het detecteren van artefacten in neonatale EEG, die een veelvoorkomende bron van fouten zijn bij geautomatiseerde analyse van lange, continue EEG-opnamen. Er werd een semi-gesuperviseerde deep learning techniek voorgesteld om te leren van zowel gelabelde als ongelabelde gegevens, wat de prestaties verbeterde, vooral wanneer de hoeveelheid gelabelde data beperkt was. Na het beschrijven van deze methode wordt de toegevoegde waarde van deze artefactdetectie aangetoond door het te integreren in algoritmes die zijn ontworpen voor het analyseren van hersenmaturatie en het detecteren van slaappatronen. Hierbij hebben we ook methoden voor nieuwheidsherkenning en onzekerheidskwantificering geïncorporeerd, wat de robuustheid en betrouwbaarheid van de geautomatiseerde EEG-analyses verder verbeterde. We hebben aangetoond dat de robuuste algoritmes niet per se een grote invloed hebben op de gemiddelde prestaties, maar wel leiden tot betrouwbaardere resultaten op individueel niveau.

In het derde deel evalueren we het klinisch gebruik van de eerder genoemde robuuste algoritmes voor hersenmaturatie en slaapanalyse. Eerst hebben we de geautomatiseerde EEG-analyses toegepast op een groep neonaten met aangeboren hartafwijkingen. De analyse wees op significante vertragingen in de hersenmaturatie bij deze patiënten, evenals veranderingen in slaappatronen. De algoritmes werden ook toegepast op een grotere dataset met (extreem) vroeggeboren en op tijd geboren neonaten. Hier werden significante afwijkingen in de EEG's van de extreem vroeggeboren groep waargenomen, wat wijst op vertraagde of atypische hersenmaturatie. Verder tonen onze resultaten aan dat sommige kenmerken verkregen met de geautomatiseerde EEG-analyses mogelijk gerelateerd zijn aan lange termijn ontwikkeling, maar verder onderzoek is nodig om dit te bevestigen. Over het algemeen tonen de studies uit dit derde deel van het proefschrift aan dat geautomatiseerde EEG-analyse een waardevol hulpmiddel kan zijn voor het identificeren van afwijkingen in de hersenfunctie en -ontwikkeling in neonaten.

Samenvattend bestaan er verschillende geavanceerde tools voor de geautomatiseerde analyse van neonatale EEG- en NIRS-signalen. Voordat deze algoritmes echter volledig geautomatiseerd kunnen worden gebruikt, moet de robuustheid en betrouwbaarheid ervan in een klinische setting worden gegarandeerd. In dit proefschrift hebben we verschillende bijdragen geleverd die hebben geleid tot robuuste algoritmes voor betrouwbare geautomatiseerde analyse van EEG- en NIRS-signalen. De gevoeligheid van deze methoden voor afwijkende hersenfunctie en -ontwikkeling suggereert dat deze algoritmes in de toekomst een rol kunnen spelen bij computerondersteunde diagnoses en prognoses op de NIC.