Ontrafelen van de rol van BRCA1 in replicatieve stress resistentie in MYCN gedreven neuroblastoom

Sequencing van kankergenomen heeft een enorme hoeveelheid nieuwe informatie opgeleverd
momenteel vertaald naar nieuwe benaderingen voor op maat gemaakte patiënten (de zogenaamde precisiegeneeskunde)
behandeling. In embryonale tumoren zoals neuroblastoom zijn mutaties echter schaars
een dergelijke aanpak belemmeren. Interessant is dat ondanks dit relatieve gebrek aan terugkerende mutaties,
specifieke patronen van chromosoomkopie-aantalveranderingen (CNA) komen zeer vaak voor bij hoog risico
gevallen van neuroblastoom. Het gastlaboratorium heeft een strategie uiteengezet om de genen te identificeren die zich hierin bevinden
chromosomale gebieden (in het bijzonder het meest aangetaste chromosoom 17q segment) dat
worden beïnvloed door dosiseffecten en kunnen fungeren als nieuwe therapeutische doelen. Ik heb convergentie verkregen
bewijs dat BRCA1 een nieuwe 17q kandidaatafhankelijkheidsfactor is in neuroblastoom en
hypothese dat verhoogde BRCA1-eiwitniveaus bijdraagt ​​aan een replicatiespanningsresistentie
fenotype. Om dit te verkennen, zal ik een grondige karakterisering van het fenotypische en
transcriptionele effecten van gemoduleerde BRCA1-expressie, identificeer de belangrijkste BRCA1 stroomopwaartse regulatoren
die de expressie en activiteit beïnvloeden tijdens tumorvorming van neuroblastomen en licht werpen op zijn
slecht onderzochte rol bij de controle van replicatie-transcriptieconflicten. Daarnaast zal ik de
CDK12-remmer THZ531, die de BRCA1-expressie beïnvloedt, als een nieuw ingangspunt voor synergistisch geneesmiddel
combinaties in de context van neuroblastoom.