Onderzoek naar de rol van peroxisomaal waterstofperoxide in de fysiologie van zoogdiercellen

Zoogdiercellen zijn complexe dynamische entiteiten die tal van fysiologische processen (bv. celproliferatie, -differentiatie en -migratie) reguleren door middel van redoxgemedieerde signaaltransductienetwerken. Hoge intracellulaire concentraties van reactieve zuurstofverbindingen, waaronder waterstofperoxide (H2O2), worden traditioneel geassocieerd met celbeschadiging en verstoringen in de redoxhomeostase, twee merkers voor oxidatieve stressgerelateerde aandoeningen (bv. kanker). Lage concentraties van H2O2 kunnen echter functioneren als signalen die de stabiliteit, lokalisatie en/of activiteit van doelwitproteïnen (bv. transcriptiefactoren, fosfatasen, antioxidantenzymen, etc.) wijzigen, een proces dat voornamelijk gebeurt d.m.v. oxidatie van redoxgevoelige cysteines. Momenteel zijn er reeds meer dan duizend redoxgevoelige proteïnen geïdentificeerd bij de mens. Jammer genoeg werd het merendeel van deze proteïnen geïdentificeerd door toevoeging van extracellulair H2O2, een conditie die vaak verschilt van de fysiologische situatie. Zoogdiercellen produceren H2O2 in verschillende subcellulair locaties, waaronder peroxisomen. Deze celorganellen zijn voornamelijk gekend omwille van hun centrale rol in het cellulair metabolisme van lipiden en H2O2. Daarnaast worden peroxisomen ook in steeds toenemende mate erkend als een belangrijke spil in H2O2-gemedieerde signaaltransductieprocessen die vaak verstoord zijn in oxidatieve stressgerelateerde ziekten. Het algemene doel van dit project is om meer inzicht te krijgen in hoe veranderingen in het peroxisomaal H2O2-metabolisme belangrijke fysiologische processen in zoogdiercellen beïnvloeden. Door gebruik te maken van een humaan celmodel waarin de aanmaak van peroxisomaal H2O2 kan worden gereguleerd op een tijds- en dosisafhankelijke wijze, zullen we nieuwe eiwitthiolen voor peroxisomaal H2O2 trachten te identificeren. Daarnaast zullen we bestuderen hoe wijzigingen in peroxisomaal H2O2 een invloed hebben op nucleaire transcriptie en mitochondriale activiteit. Sleutelbevindingen zullen gevalideerd worden in meer ziektegerelateerde celtypen en weefsels van controlemuizen en muizen die lijden aan peroxisomale deficiënties. Waar mogelijk zullen we ons focussen op de rol van peroxisomaal H2O2 in tumorigenese.