< Terug naar vorige pagina

Project

Interactie tussen MUC13 signalisatie en de mucosale microbiota bij het ontstaan van maagkanker.

Chronische ontsteking veroorzaakt door Helicobacter pylori speelt een belangrijke rol in het ontstaan van maagkanker aangezien deze humane pathogeen progressieve veranderingen kan induceren in de maagmucosa, zoals wijzigingen in het expressie- en distributiepatroon van mucines. Abnomale overexpressie van membraangebonden mucines (MUCs) wordt reeds gelinkt aan het ontstaan en ziekteverloop van maagkanker. Eén ervan is MUC13. Dit mucine, dat in normale omstandigheden in de darm tot expressie komt en maar heel weinig in de maag, is aanzienlijk verhoogd in expressie door IL-1β in de ontstoken maag en meer bepaald in het adenocarcinoma stadium en de pre-stadia van maagkanker. Daarenboven bevat MUC13, in zijn cytoplasmatisch domein, serine/tyrosine residuen en een proteïne kinase C consensus motief die gefosforyleerd kunnen worden waardoor MUC13 kankercellen kan beschermen tegen celdood via intracellulaire signalisatie. De rol van MUC13 in maagkanker is echter niet gekend. Daarom zal, in het eerste deel van dit project (werkpakket 1 (WP1)), de betrokkenheid van IL-1β-geïnduceerde MUC13 expressie in verschillende vormen van celdood bij maagkanker onderzocht worden alsook het intracellulair mechanisme van MUC13 dat inhibitie van celdood bij kankercellen initieert. Hiervoor zal er gebruik gemaakt worden van in vitro en in vivo modellen en een translationele set-up. Ter aanvulling zullen we ook nagaan of inhibitie van celdood gemedieerd door MUC13 reeds optreedt in de prekanker stadia (atrofie en intestinale metaplasie). Echter vanaf een bepaald stadium in het ontwikkelingsproces van maagkanker verloopt de progressie onafhankelijk van H. pylori omdat de kolonisatie densiteit van deze pathogeen afneemt in latere prekanker stadie (zoals metaplasie) en gaat zelfs verloren in adenocarcinoma. Recente studies hebben aangetoond dat dysbiose van het microbioom ook een belangrijke rol speelt in de progressie naar maagkanker. Het microbioom dat teruggevonden wordt in maagtumor weefsel bestaat voornamelijk uit orale en intestinale bacteriële taxa. Deze wijzigingen kunnen toegeschreven worden aan een stijging in pH, veroorzaakt door H. pylori, en specifieke interacties tussen microbiële species en de maagmucosa. Meer specifiek, de koolhydraatstructuren die aanwezig zijn op mucines kunnen fungeren als substraat of bindingsplaats voor bacteriën en de dominantie van MUC13 aanwezig in tumoren en de prekanker stadia speelt hierin dus een belangrijke rol. Welke bacteriële species er een tropisme hebben voor MUC13 en een rol spelen in het ontstaan van MUC13-gemedieerde maagkanker is tot op heden niet gekend. Dit zal onderzocht worden in het tweede deel van dit project (WP2). Hiervoor zal er eerst gebruik gemaakt worden van 16sRNA sequenering voor de identificatie van kandidaat bacteriële species die dan verder onderzocht zullen worden in een kiemvrij muismodel voor hun rol in carcinogenese.
Datum:1 okt 2019 →  30 sep 2023
Trefwoorden:MUISMODELLEN, MAAGAANDOENINGEN, KANKERONDERZOEK, BACTERIOLOGIE
Disciplines:Gastro-enterologie, Bacteriologie, Celdood, Cellulaire signaaltransmissie, Kankerbiologie