De rol van PEX5 bij pexofagie en mitofagie regulatie

Peroxisomen zijn opmerkelijk dynamische organellen die recentelijk in de schijnwerpers zijn geplaatst van celbiologie, biomedisch onderzoek en biotechnologie. Hun functie kan aanzienlijk verschillen tussen verschillende soorten, levensfasen en omgevingscondities. Ze staan echter vooral bekend om hun rol in het metabolisme van lipiden en waterstofperoxide (H2O2). Om de peroxisoomfunctie te reguleren in reactie op veranderende voedings- en omgevingsstimuli, moeten nieuwe organellen worden gevormd en moeten overbodige en disfunctionele organellen selectief worden verwijderd. In de loop der jaren is het steeds duidelijker geworden dat peroxisomen van zoogdieren voornamelijk worden afgebroken door de autofagie-lysosoomroute, in een proces dat bekend staat als pexofagie. Opkomend bewijs suggereert dat niet alleen defecten in peroxisome biogenese, maar ook stoornissen in pexofagie bijdragen aan ziekte. Helaas ontbreekt fundamentele kennis over de moleculaire triggers en signaalroutes achter pexophagy bij zoogdieren nog grotendeels. Dit project is bedoeld om deze leemte op te vullen door de volgende onderling samenhangende kwesties te onderzoeken: (i) de wederzijdse overspraak tussen peroxisomale / mitochondriale disfunctie, algemene autofagie en organelomzet (ii) de rol van van peroxisoom afgeleide H2O2 als signaalboodschapper in pexofagie, en (iii) de kritische factoren en mechanismen die ten grondslag liggen aan de rol van ubiquitine-PEX5 bij de kwaliteitscontrole van peroxisomen. Omdat defecten in pexofagie geassocieerd lijken te zijn met verstoringen in cellulaire redox homeostase, is de uitkomst van dit onderzoek van fundamenteel belang voor ons begrip van hoe disfunctionele pexofagie kan werken als een motor voor senescentie van cellen, veroudering van organismen en oxidatieve stress-gerelateerde pathologieën.