< Terug naar vorige pagina

Project

Long Read Sequenering voor de detectie van cryptische herschikkingen in patiënten met verstandelijke beperking en aangeboren afwijkingen (CRYPTIC SV)

Een correcte en vroege genetische diagnose is essentieel voor patiënten met een verstandelijke beperking en / of meerdere aangeboren afwijkingen (ID / MCA). Een juiste diagnose vermijdt een ‘diagnostische odyssee’, is van vitaal belang voor gezinsplanning en maakt het mogelijk vroege therapeutische interventies te initiëren om de uitkomst te verbeteren. Technische innovaties waren altijd instrumenteel om (nieuwe) genetische syndromen af te bakenen en leidden tot een steeds toenemende diagnostische opbrengst. Tegenwoordig zijn state-of-the-art technologieën gebaseerd op de volgende generatie (2e generatie) korte leesvolgorde en omvatten standaard kopie nummer analyse en hele exome analyse. Ondanks de huidige gouden standaard voor moleculair testen, valt tot 40% van de patiënten binnen een diagnostische kloof, waarschijnlijk omdat gebruikte technologieën kleine (50 bp) tot intermediaire (50 kb) structurele variaties (SV's) niet identificeren. Uit uitvoerig onderzoek met een beperkt aantal patiënten blijkt dat deze 'cryptische' SV's een belangrijke oorzaak zijn van menselijke ziekten. Recente rapporten geven aan dat 3e generatie sequencingplatforms die gebruik maken van langgelezen sequencing deze SV's nauwkeurig kunnen detecteren. In dit project zullen we klinisch valideren van langgelezen sequenties voor de detectie van (cryptische) SV's bij patiënten met onverklaarde ID / MCA en de toegevoegde diagnostische opbrengst bepalen. Om dit doel te bereiken, zullen we real-time sequentiëring van één molecuul uitvoeren op 50 proband-ouder trio-families en 10 gevallen met een complexe chromosomale herschikking die het specifieke moleculaire defect niet kon lokaliseren. Daarom zal dit project deze nieuwe technologie grondig valideren en de resultaten overbruggen naar een nieuwe diagnostische procedure. Uiteindelijk willen we deze nieuwe 3e generatie sequencing-technologie introduceren in de standaard genetische opwerking van patiënten met idiopathische intellectuele handicaps en aangeboren afwijkingen. Hoewel deze technologie momenteel duur is en data-analyse uitdagend is vanwege de nieuwheid, verwachten we dat het verlagen van de sequencing-kosten en het vergroten van de ervaring op (inter) nationaal niveau uiteindelijk in de nabije toekomst een realiteit zal worden

Datum:1 okt 2019 →  30 sep 2023
Trefwoorden:genetic diagnosis, 3rd generation sequencing platforms, single molecule real-time sequencing, idiopathic intellectual disability, congenital anomalies
Disciplines:Genetica, Genoomstructuur en -regulatie