< Terug naar vorige pagina

Project

Eiwit aggregatie en vouwing als doelwit voor moleculaire beeldvorming en radionuclide therapie

De biologische activiteit van eiwitten is kritisch gerelateerd met hun driedimensionale structuur. Eiwitten beschikken over aggregatie-gevoelige regio’s die belangrijk zijn voor de stabilisatie van hun drie-dimensionele structuur. Blootstelling van deze aggregatie-gevoelige regio’s aan het solvent verhoogt echter het risico van samenklitten van identieke eiwitmoleculen.Cellen gebruiken een complex netwerk van “chaperone” helper eiwitten die andere eiwitten helpen in hun vouwproces om hun actieve driedimensionale structuur te verkrijgen. Een belangrijk chaperone eiwit is het zogenaamde HSP90 (heat shock protein -90). Het samenklitten van identieke eiwitmoleculen kan geïnduceerd worden door rationaal ontworpen peptiden (Pept-ins) maar anderzijds kan het samenklitten verhinderd worden door stabilisatie van het eiwit met de chaperone “helper” eiwitten zoals het HSP90. Dit project beoogt de ontwikkeling van radioactief gemerkte speurstoffen voor positron emissie tomografie (PET) (1) via toepassing van de interactie specificiteit van Pept-Ins met de aggregatie-gevoelige regio’s van HSP90 of CXCR4 of (2) specifieke interactie van kleine moleculen met het moleculaire chaperone helper eiwit HSP90.De door ons ontwikkelde HSP90 speurstof [11C]NMS-E973 vertoonde verzadigbare hoge affiniteitsbinding in tumoren en bloed van B16.F10 melanoma muizen terwijl we geen HSP90 binding vaststelden in weefsels van gezonde muizen. We beogen om de moleculaire vorm en lokalisatie (intracellulair, extracellulair, exosomaal) van het tumor HSP90 dat bindt aan [11C]NMS-E973 op te helderen. Daarnaast zal [11C]NMS-E973 PET gebruikt worden voor de kwantificatie van de HSP90 tumor bezettingsgraad door HSP90 inhibitoren zoals Ganetespib.Preliminaire experimenten met den nieuwe PET ligand [11C]KVNOV die doorheen de bloed-hersenbarrière diffundeert geven aan dat in gezonde hersenen de hoge affiniteitsvorm van HSP90 tot expressie komt. Binnen dit project willen we deze ligand verder valideren en toepassen voor in vivo onderzoek bij proefdiermodellen van neurodegeneratieve aandoeningen om de rol van HSP90 te karakteriseren.We ontwikkelden reeds radioPeptins voor VEGFR2 en E.coli en zullen de mogelijkheden van radioPeptins als diagnostisch platform valideren via de ontwikkeling van radioPeptins voor visualisatie van HSP90 en de chemokine receptor type 4 (CXCR4). Wanneer een goede doelwit specificiteit en farmacokinetiek geobserveerd wordt kunnen deze radioPept-ins gemerkt met alfa of bèta radionucliden, geëvalueerd worden met betrekking tot hun werkzaamheid voor tumor therapie.
Datum:1 okt 2019 →  30 sep 2023
Trefwoorden:radionuclidetherapie, peptide interferor (Pept-in), Hsp90, positron emissie tomografie
Disciplines:Diagnostiek van proteïnen, Proteïnen, Medische beeldvorming en therapie niet elders geclassificeerd, Radiofarmacie