'Targeting' de plasticiteit en geneesmiddelresistentie van kankercellen door de inductie van ferroptose

Ferroptosis is een recent ontdekte vorm van ijzerafhankelijke, genetisch gereguleerde, necrotische celdood aangedreven door functieverlies van het lipide reparatie-enzym glutathione peroxidase 4 (GPX4), wat resulteert in ophoping van lipide hydroperoxides en celdood. Bovendien is recent een nieuwe ferroptose-onderdrukkingsroute bepaald, geregeerd door het ferroptose-onderdrukker-eiwit 1 (FSP1). Accumulerend bewijs suggereert dat dit type gereguleerde necrotische celdood een kwetsbaarheid voor kankercellen vertegenwoordigt die wordt veroorzaakt door de opname van meervoudig onverzadigde vetzuren (PUFA's) in celmembranen, waardoor kankercellen gevoeliger worden voor lipidenperoxidatie en ferroptosis. In het geval van melanoom is aangetoond dat ferroptose-inducerende middelen in combinatie met de BRAF-kinaseremmer vemurafenib in vitro de kolonievorming van ongedifferentieerde melanoomcellen verminderen, mogelijk vanwege hun lagere niveaus van glutathion (GSH). Zowel de in vivo effecten van ferroptosis-inducerende middelen als de mechanistische onderbouwing van ferroptosis gevoeligheid of resistentiemechanismen in melanoomcellen zijn echter grotendeels ongedefinieerd gebleven. Evenzo blijft het grotendeels onontdekt of ferroptosis-stervende kankercellen immunosuppressief zijn of de oprichting van antitumorimmuniteit bevorderen, ondanks opkomende gegevens die aangeven dat Interferon gamma vrijgemaakt door cytotoxische CD8 + T-cellen na immunologische checkpoint-gebaseerde immunotherapie kankercellen doodt door lipide -peroxidatie gemedieerde ferroptose. In deze studie, met behulp van een multidisciplinaire aanpak, inclusief analyse van afzonderlijke cellen en in vivo studies, willen we het signaalnetwerk ontrafelen dat de kwetsbaarheid van ferroptose van melanoomcellen en de immunologische gevolgen van dit type celdood moduleert.