Identificatie van biomerkers voor doeltreffendheid en toxiciteit van immuun checkpoint inhibitoren voor niet-kleincellig longcarcinoom met behulp van single-cell analyse.

Immunotherapie, en vooral immuun checkpoint inhibitie (ICI), heeft de behandeling van longkanker sterk verbeterd. Deze therapie heeft ook een geheel nieuw type bijwerkingen met zich meegebracht, namelijk immuungerelateerde bijwerkingen (irAEs).  Immuungerelateerde pneumonitis (ICI-pneumonitis) is een gevreesde bijwerking; ze is vrij prevalent in longkankerpatiënten behandeld met anti-PD-1/PD-L1 en is de meest fatale bijwerking in deze patiëntengroep. Dit is een gevolg van een beperkt pathofysiologisch begrip van deze bijwerking, wat zich vertaalt in een moeilijke diagnose en behandeling. 

In een eerste studie, hebben we scRNA- en scTCR-seq uitgevoerd op bronchoalveolair lavagevocht (BALF) van ICI-pneumonitis en controle patiënten. We zagen een toegenomen aantal T-cellen in ICI-pneumonitis BALF. De voornaamste bevindingen waren een accumulatie van pathogene T-helper 17.1 cellen, en een relatieve toename van het aantal pro-inflammatoire monocyten binnen de myeloïde cellen. De hypothese is dat ICI-pneumonitis veroorzaakt wordt door pathogene TH17.1 cellen, die GM-CSF secreteren en alzo het inflammatoir fenotype induceren in monocyten. Deze monocyten secreteren op hun beurt o.a. IL-1 en IL-23, wat pathogene eigenschappen in TH17.1 cellen induceert en de vicieuze cirkel in stand houdt. Validatie van deze bevindingen is lopende, opdat in de toekomst deze interactie een doelwit kan vormen voor therapie. Anti-IL-23 en anti-IL-1 verdienen verder onderzoek, temeer gezien hun (oncologisch) veiligheidsprofiel.

COVID-19 heeft de aanpak van pneumonitis in ICI-behandelde patiënten, en immunotherapeutisch beleid in het algemeen, nog verder gecompliceerd als gevolg van een beperkt pathofysiologisch begrip van COVID-19 en de impact van ICI op COVID-19.

In een tweede studie, hebben we scRNA-seq en scTCR-seq uitgevoerd op BALF van COVID-19 en niet-COVID-19 pneumonie patiënten (met milde en ernstige ziekte). Onze studie toonde dat in milde COVID-19, T-cellen en neutrofielen samen een antivirale immuunrespons uitoefenden waarbij alveolaire macrofagen debris opruimden. In ernstige COVID-19, was virale eliminatie door T-cellen verminderd (afleidbaar uit verminderde interferon signalering), wat resulteerde in myeloïde hyperinflammatie. Onze data en die van andere groepen samen, hebben geleid tot diagnostische en predictieve biomarkers voor ernstige COVID-19, en tot een rationale voor anti-inflammatoire therapieën. Longitudinale studies hebben aangetoond dat interferon signalering beschermend kan zijn in de vroege fase doch schadelijk in de late fase. Dit verklaart vermoedelijk waarom ICI therapie opgestart voor SARS-CoV-2 infectie het COVID-19 ziekteverloop niet negatief beïnvloedt.

Samenvattend heeft scRNA-seq geleid tot een beter begrip van COVID-19 en ICI-pneumonitis, als een eerste stap naar klinisch relevante nieuwe diagnose- en behandelmogelijkheden.