< Terug naar vorige pagina

Project

Het belang van androgenen in chronische nierinsufficiëntie: een van de ontbrekende schakels in de calcificatie paradox

Androgenen spelen een belangrijke rol in de ontwikkeling en normale werking van de mannelijke geslachtsorganen, de zogenaamde klassieke doelwitten. Ze hebben echter veelvuldige effecten op andere organen zoals het bot en de nier. Hoewel het goed gekend is dat androgeen werking essentieel is voor normale botopbouw en -werking in mannen, is de specifieke bijdrage van rechtstreekse dan wel onrechtstreekse androgeen receptor effecten via de nier, niet volledig uitgeklaard. Daarenboven is de bijdrage van androgenen in de mineraal en botafwijkingen en bloedvatwandverkalkingen (bot-vaat as) in chronische nierinsufficiëntie niet gekend. In dit doctoraatsproject, hebben we ons toegelegd op de nier als niet klassiek doelwit voor androgeen werking. Als doelstelling wilden we de rol van androgenen in mineraal en botmetabolisme in omstandigheden van normale en verminderde nierfunctie uitklaren, evenals in de ontwikkeling van de ‘calcificatie paradox’ in chronische nierinsufficiëntie. Als centrale hypothese van dit project veronderstelden we dat androgeen receptor werking belangrijk is voor normale werking van het bot in mannen met gezonde nierfunctie, en dat hypogonadisme de bot- en vaatafwijkingen in mannen met chronische nierinsufficiëntie verergert.

Eerst onderzochten we de korte termijneffecten van androgeen deprivatie behandeling (degarelix) met of zonder androgeen receptor signaal blokker (apalutamide) op mineraal en botmetabolisme in prostaatkankerpatiënten. Botverlies trad reeds zeer vroegtijdig op na slechts twaalf weken behandeling. De serum calciumwaarden verhoogden, die op hun beurt een daling van het bijschildklierhormoon en actief vitamine D veroorzaakten. De waarden van de botresorptiemerkers CTx en TRAcP5b liepen opmerkelijk op. We stelden een interessant verschil vast tussen de twee behandelingsgroepen wat betreft de botformatiemerker PINP. Deze merker verhoogde enkel in de degeralix + placebo-groep, terwijl de waarde niet veranderde in de degarelix + apalutamide-groep. Deze vaststelling kan wijzen op specifieke androgeen receptor effecten op botformatie. Echter de stabiele calcium isotopen, een vrij nieuwe merker van de bot- en mineraal balans, nam gelijkaardig af in bloed en urine in beide behandelingsgroepen. Bijgevolg besloten we dat therapie met androgeen receptor signaal blokker niet tot meer botverlies leidde in de vroege behandelingsfase in vergelijking met androgeen deprivatie alleen. Verder benadrukken deze bevindingen het belang van goede kennis over botveranderingen in prostaatkankerpatiënten van zodra androgeen deprivatie therapie wordt gestart.

In een tweede deel, voerden we onderzoek uit naar de gevolgen van chronische nierinsufficiëntie en niertransplantatie op de gonadale werking in mannen. Biochemisch hypogonadisme was frequent in mannen met chronische nierinsufficiëntie en werd gekenmerkt door hoge waarden van de gonadotrofines. De testosteron/LH verhouding, als merker voor Leydig cel functie, was opvallend verlaagd in vergelijking met mannen zonder nierinsufficiëntie. Daarenboven konden we aantonen dat de testosteron/LH verhouding een potentieel betere voorspeller was van cardiovasculair risico dan testosteron alleen, maar deze bevinding dient gerepliceerd te worden in een grotere groep patiënten. De testosteron/LH verhouding nam toe drie maanden na niertransplantatie, wat aantoont dat Leydig cel disfunctie in chronische nierinsufficiëntie een functionele oorzaak kent. Bijkomend bepaalden we de inhibine B waarde als merker voor Sertoli cel functie. De inhibine B/FSH verhouding was lager in mannen met chronische nierinsufficiëntie in vergelijking met leeftijdsgenoten met eenzelfde BMI. Echter, de inhibine B/FSH verhouding recupereerde niet op dezelfde manier als de testosteron/LH verhouding na niertransplantatie. We toonden aan dat chronische nierinsufficiëntie beschouwd kan worden als een toestand van vervroegd ouder worden, en in het bijzonder testiculaire veroudering. De verbetering van de Leydig cel functie na niertransplantatie wijst erop dat het aannemen van een voorzichtige houding ten aanzien van opstart van androgeen vervangende therapie in mannelijke niertransplant kandidaten te verantwoorden valt.

Als derde, bestudeerden we de rol van nier-specifieke androgeen receptor werking op mineraal en botmetabolisme en nierhomeostase in een nier-specifieke androgeen receptor knock-out (K-ARKO) muismodel ontwikkeld door onze onderzoeksgroep. Het botfenotype van deze volwassen mannelijke K-ARKO muizen was niet gewijzigd in vergelijking met controle muizen. De serumwaarden van calcium en fosfaat waren eveneens niet gestoord, en de verhoogde expressie in de nier van genen belangrijk voor calcium- en fosfaatreabsorptie en vitamine D metabolisme werden hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt door een compensatoir mechanisme om de serum waardes in balans te houden. We besloten dat de androgeen receptor werking in de nier niet onmisbaar is voor ontwikkeling en normale werking van het bot in normale omstandigheden. Daarentegen waren de serumwaarden van creatinine wel gestegen en was er een gedaalde klaring van uremische toxines, gepaard met een verminderde expressie in de nier van organische anion en kation transporters. Bijkomend konden we aantonen dat de androgeen receptor werking in de renale tubuli van belang is voor normale mannelijke niergrootte tijdens de groei, maar dat dit mechanisme verschillend is van deze betrokken in compensatoire hypertrofie na unilaterale nefrectomie.

In een laatste deel onderzochten we het effect van androgeen vervangende therapie op bot- en vaatafwijkingen in een ratmodel van chronische nierinsufficiëntie. Chronische nierinsufficiëntie leidde tot het ontstaan van hypogonadisme in mannelijke ratten wat duidelijk werd door een daling in gewicht van de androgeengevoelige organen, alsook verminderde circulerende testosteronwaardes. Androgeen vervangende therapie was succesvol in de behandeling van het hypogonadisme, maar kon het uitgesproken bot en vasculair fenotype niet voorkomen, ten minste in aanwezigheid van een ernstige hyperparathyreoïdie kenmerkend voor dit experimenteel model.

We toonden aan dat androgeen deprivatie een negatieve invloed uitoefent op mineraal en botmetabolisme reeds in de vroege fase van behandeling in mannen met normale nierwerking, en dat nier-specifieke androgeen receptor werking niet noodzakelijk is voor ontwikkeling en normale werking van bot in mannelijke muizen. Bijkomend, droegen we bij aan de kennis over hypogonadisme in mannen met verschillende gradaties van nierinsufficiëntie en na niertransplantatie, en toonden we aan dat in een rat model met uitgesproken mineraal en botafwijkingen, androgeen vervangende therapie de bot en vasculaire complicaties niet kon voorkomen.

Datum:1 aug 2019 →  31 okt 2023
Trefwoorden:androgen signalling, androgen receptor, gonadal status, explant cultures, primary cultures, bone demineralisation, chronic kidney disease, calcification paradox
Disciplines:Endocrinologie, Nierziekten, Andrologie
Project type:PhD project