Exploitatie van essentiële enzymes van de mycothiol biosynthese voor een verbeterde behandeling van mycobacterium avium complex infecties.

Longziekte veroorzaakt door leden van het Mycobacterium avium complex (MAC) neemt wereldwijd toe. Behandeling van MAClongziekte vereist een combinatie van meerdere geneesmiddelen die tot 12 maanden duurt en die vaak leidt tot bijwerkingen, falen van de behandeling, herinfectie van MAC en de opkomst van geneesmiddelresistentie. Hierdoor moeten nieuwe strategieën onderzocht worden die kunnen leiden tot een meer succesvolle behandeling van MAC-infecties. Mycothiol cysteïne ligase (MshC) en het mycothione reductase (Mtr) zijn twee belangrijke enzymen van de bacillaire redox-homeostase en zijn nog niet geëxploreerde targets. Onze hypothese is dat deze genen een essentiële rol spelen in zowel de virulentie als de stresstolerantie binnen MAC en dat deze genen targeten tot een synergistisch effect zou kunnen leiden met bestaande en opkomende anti-mycobacteriële therapeutica. In dit projectvoorstel proberen we deze hypothesen te onderzoeken door een panel van recombinante MAC-stammen te genereren die ons toelaten om de impact van de doelwitgenen op de fysiologische groei, stresstolerantie, cellulaire en in vivo virulentie en synergie met bestaande of opkomende MAC therapeutica te bestuderen. De bevindingen kunnen toekomstige doelgerichte geneesmiddelenontwikkelingsprogramma's van potentiële Mtr- en MshC-inhibitoren ondersteunen. Op lange termijn kunnen de bevindingen in dit onderzoek leiden tot een veiligere, kortere en meer kosteneffectieve behandeling van MAC-infecties.

Trefwoorden:GERICHTE THERAPIE, REDOX HOMEOSTASE

Disciplines:Proteïnen, Infectieziekten, Bacteriologie