< Terug naar vorige pagina

Project

"Dosimetrie-aspecten van 225-Actinium voor toepassingen in moleculaire alfa-therapie"

Radionucliden therapie, genaamd Targeted RadioNuclide Therapy (TRNT), is een veelbelovende behandeling voor verspreide en gemetastaseerde ziekten gebruik makend van een vector gelabeld met een radionuclide die een toxisch stralingsniveau op een specifieke locatie aflevert. DOTATATE gelabeld met bèta-emitter radionucliden is op grote schaal in de kliniek gebruikt voor peptide receptor radionuclide-therapie (PRRT), meestal in de vorm van 177Lu-DOTATATE om neuro-endocriene tumoren te behandelen. In deze context is 68Ga-DOTATATE uitgebreid gebruikt als theranostische benadering voor het diagnosticeren en personaliseren van therapie met radionucliden. TRNT op basis van alfa-emitterende radionucliden, genaamd Targeted Alpha Therapy (TAT), wordt als veelbelovend beschouwd vanwege hun korte bereik in weefsel en hun hoge ioniserende densiteit, wat leidt tot hoge cytotoxiciteit [1]. Specifiek wordt Actinium-225 (225Ac) beschouwd als een veelbelovende kandidaat voor TAT vanwege zijn relatief lange halfwaardetijd (10,0 dagen) [2], zijn hoge emissie-energieën met alfadeeltjes (totaal van 28 MeV), hetgeenin totaal vier alfadeeltjes oplevert tijdens zijn vervalketen samen met twee gamma-emissies (218 keV en 440 keV), interessant voor beeldvorming. Ondanks het mogelijke cytotoxische effect dat wordt veroorzaakt door het alfa-verval binnen de doellocatie, is de energie van de terugspringende dochters niettemin zo hoog dat de chemische bindingen tussen dochtermoleculen en hun vector kunnen worden verbroken, waardoor radiotoxiciteit ontstaat in gezonde weefsels of organen. Bovendien vormen kwantitatieve beeldvormingstechnieken en dosimetrie bij mensen een uitdaging, omdat (1) alfa-emissies niet direct kunnen worden afgebeeld met behulp van conventionele beeldvormingsmethoden met nucleaire geneeskunde en (2) de lage geïnjecteerde activiteit, gebruikt in klinische studies, het uitdagend maakt om het in beeld te brengen met Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) [3]. Daarom zal een dosimetriebenadering voor 225Ac in de kliniek met name gebaseerd zijn op theranostische benaderingen, door extrapolatie van tijd-activiteitscurves van de scans van analoge radionucliden (bijv. 177Lu of 68Ga). Deze theranostische middelen kunnen echter worden gekenmerkt door verschillende farmacokinetische eigenschappen en zullen geen informatie geven over de terugspringende dochters die een anderde distributie en belangrijke radiotoxiciteit kunnen teweeg brengen waardoor de dosimetrie van 225Ac, op basis van dergelijke theranostische benaderingen, beperkt blijft. Vanwege de moeilijkheid om klinische gegevens voor dosimetrie te verkrijgen, ligt de nadruk op pre-klinische onderzoeken en extrapolatie van resultaten van dergelijke onderzoeken naar mensen. Dit doctoraatsvoorstel zal zich toespitsen op de karakterisatie en kwantificatie van de biodistributie van 225Ac en zijn dochter nucliden en de resulterende geabsorbeerde dosisberekeningen op preklinisch niveau. Enerzijds zullen uitgebreide longitudinale studies worden uitgevoerd, met behulp van µSPECT-systemen om de biologische distributie van tracer te visualiseren tijdens in-vivo studies; anderzijds zullen we tijdens ex-vivo experimenten de activiteitsconcentratie in verschillende organen kwantificeren met behulp van zowel gamma- als alfa-emissies (gamma-teller/spectrometrie of alfa-spectrometrie) met de mogelijkheid om een duidelijk onderscheid te maken tussen de verschillende radionucliden. Bovendien zullen we dankzij de optimalisatie en combinatie van protocollen en technieken nauwkeurige kwantitatieve informatie en farmacokinetische profielen voor elk radionuclide verkrijgen. Daarenboven zullen de verkregen tijdactiviteitscurves dienen als input voor orgaandosisberekeningen met behulp van Monte Carlo-simulaties en hetgeenons in staat zal stellen om geabsorbeerde doses voor gezonde weefsels of organen te berekenen. Ten slotte kunnen schattingen van de orgeldosis enerzijds worden vergeleken met een dosimetrische benadering, waarbij alleen wordt vertrouwd op in-vivo-beeldvorming van de gamma-emitterende dochterradionucliden (dwz beeldvorming van 213Bi met μSPECT / CT-systemen met behulp van collimator met hoge energie, [4]) als theranostische benaderingen die momenteel in de kliniek worden gebruikt (68Ga-DOTATATE); en anderzijds met een uitgebreidere dosimetrische benadering, gebaseerd op gedetailleerde ex-vivo analyses van de dochtermoleculen. Deze resultaten zullen toelaten om de impact van de radiotoxiciteit van elke dochtermoleculen voor 225Ac-DOTATATE te evalueren en om de meest geschikte dosimetriebenaderingen en protocollen voor preklinische studies te bepalen, met een mogelijke vertaling naar de klinische praktijk. [1] G. Sgouros et al., “MIRD Pamphlet No. 22 - Radiobiology and Dosimetry of Alpha- Particle Emitters for Targeted Radionuclide Therapy,” J Nucl Med, vol. 51, no. 2, pp. 311–328, 2010. [2] J. Elgqvist, S. Frost, J. Pouget, and P. Albertsson, “The potential and hurdles of targeted alpha therapy – clinical trials and beyond,” Fontiers Oncol., vol. 3, no. Article 324, pp. 1–9, 2014. [3] G. Sgouros et al., “Pharmacokinetics and Dosimetry of an a-Particle Emitter Labeled Antibody : 213Bi-HuM195 (Anti-CD33) in Patients with Leukemia,” vol. 195, pp. 1935–1946, 1999. [4] A. K. H. Robertson, C. F. Ramogida, C. Rodriguez-rodriguez, and S. Blinder, “Multi-isotope SPECT imaging of the 225Ac decay chain: feasibility studies,” Phys. Med. Biol. 62, vol. 62, no. 2019, pp. 4406–4420, 2017.

Datum:8 nov 2019 →  15 jul 2022
Trefwoorden:Actinium-225, Dosimetry, Targeted Alpha Therapy (TAT), Quantification
Disciplines:Nucleaire beeldvorming
Project type:PhD project