< Terug naar vorige pagina

Project

Koolstofmaterialen op maat gemaakt voor 225Ac/213Bi scheiding en hun gebruik in radionuclide generatoren

Ondanks alle inspanningen blijft kanker één van de belangrijkste doodsoorzaken wereldwijd. Het ontwikkelen van effectieve behandelingen is dan ook van cruciaal belang. Eén strategie bestaat erin om gebruik te maken van gerichte alfa-therapie, vanwege de hoge cytotoxische effecten op kankercellen en de minimale schade aan omliggende gezonde cellen. Bismuth-213 (213Bi) is een veelbelovende kandidaat voor dergelijke gerichte alfa-therapie. Typisch wordt 213Bi geproduceerd uit het verval van 225Ac en vervolgens gescheiden van de andere aanwezige radionucliden door middel van zogenaamde radionuclide-generatoren. Deze generatoren werken op basis van selectieve adsorptie en/of desorptie om te komen tot een chromatografische scheiding. Aldus zijn ze in staat om medische radionucliden binnen een ziekenhuisomgeving te produceren, eerder dan te moeten terugvallen op een gecentraliseerde productie en de daarmee gepaard gaande logistieke moeilijkheden. Echter het gebruik van dergelijke generatoren staat nog in zijn kinderschoenen. Dit is met name te wijten aan de beperkte performantie van de huidige adsorbentia, die een hoog-selectieve scheiding moeten bewerkstelligen in een sterk zure omgeving en daarenboven stabiel moeten zijn tegen grote dosissen straling. Hierdoor wordt een stabiele productie van voldoende hoeveelheden 213Bi (bijv. 4 GBq) voor klinische toepassingen bemoeilijkt.

Ondanks het feit dat bijvoorbeeld actieve kool goed gekend is als adsorbens, is het gebruik van koolstofmaterialen of hun derivaten voor de scheiding van 225Ac en 213Bi niet bestudeerd. Het aanbrengen van functionele groepen direct aan het oppervlak van dergelijke materialen laat toe om specifieke interactiemechanismen te stimuleren of te onderdrukken. Deze interacties laten vervolgens toe om de adsorptiecapaciteit en scheidingsfactoren aan te passen naargelang de vereisten van de finale toepassing. Een bijkomend voordeel, naast de sorptieperformantie, is de hogere stralingsbestendigheid in vergelijking met materialen die een lagere aromaticiteit vertonen, of in vergelijking met hybride materialen die gebruik maken van organische linkers om bepaalde functionele groepen af te zetten aan het oppervlak.

Dit doctoraatsproefschrift beschrijft de ontwikkeling van specifieke koolstofmaterialen, waarbij beoogd wordt om zowel de poreuze architectuur als de aard van de functionele groepen te optimaliseren voor een optimale 225Ac/213Bi scheiding. Door de aangemaakte adsorbentia te onderwerpen aan een volledige materiaalkarakterisering (SEM, XRD, gas sorptie, TGA-MS, XPS, NMR, element analyse en DRIFT) en hun sorptieperformantie in kaart te brengen door middel van batch- en kolomtesten, kan het potentieel van dergelijke materialen beoordeeld worden.

In een eerste onderzoeksfase werd de invloed van de hoeveelheid en de aard van de functionele groepen aan het oppervlak van actieve kool bestudeerd. Hierbij werd de invloed van het sulfoneringsproces op de sorptieperformantie bestudeerd. Deze behandeling bleek in staat om relatief veel geoxideerde zwavel- en zuurstofhoudende functionele groepen aan te brengen op het koolstofoppervlak, maar verminderde ook het specifieke oppervlak, wat kon toegeschreven worden aan een combinatie van de hoge dichtheid van functionele groepen, de verhoogde stapeling van koolstoflagen, en mogelijke structurele schade veroorzaakt door het oxidatieproces zelf. Uit deze resultaten kon afgeleid worden dat met name de zuurstofhoudende groepen de primaire actieve adsorptieplaatsen zijn, zowel voor La3+, Ac3+ als Bi3+. Bijkomend werd bevestigd dat La3+ een geschikt surrogaat is voor Ac3+, gezien het gelijkaardige sorptiegedrag voor dit type van adsorbentia. Deze bevindingen bevestigen dat oppervlakte-gemodificeerde actieve kool een veelbelovend adsorbens is voor gebruik in zogenaamde inverse generatoren.

Vervolgens werd ook de stralingsbestendigheid bestudeerd door de aangemaakte adsorbentia bloot te stellen aan gammastraling. Een volledige materiaalkarakterisering, toegespitst op de aard van de functionele groepen en de structuur en morfologie van de materialen, toonde aan dat de oppervlakte-gemodificeerde actieve kool materialen beter bestand zijn tegen straling onder deze omstandigheden dan het meest gebruikte adsorbens AG MP-50. Dit werd bevestigd door hun ongewijzigde sorptiecapaciteit in functie van een toenemende stralingsdosis. 

Ondanks de veelbelovende eigenschappen van dergelijke materialen, is het gebruik van fijne poeders met een hoog specifiek oppervlakte niet optimaal voor het uitvoeren van kolomchromatografische scheidingen. De vormgeving tot granulaten of microsferen is daarom een onmisbare stap om tot implementatie in generatoren te komen. In een eerste fase werden grovere korrels gesynthetiseerd door middel van de optimalisering van een pyrolyseproces van een koolstofprecursor en de daaropvolgende sulfonering. Door middel van malen en classificatie werden welbepaalde deeltjesgrootte-verdelingen bekomen (25–300 µm). Op basis van de batchtesten werden de parameters voor de kolomtesten bepaald, om uiteindelijk tot een 213Bi-opbrengst van 94% te komen met een 225Ac onzuiverheidniveau van minder dan 0.04%. Het concept voor een multi-kolom inverse generator werd aangetoond, gebruik makend van een oppervlakte-gemodificeerd koolstofmateriaal als primaire kolom, en een AG MP50 kolom als wachtkolom.

Een volgende stap in de ontwikkeling van een geschikte stationaire fase omhelsde de synthese van sferische deeltjes, omwille van de meer homogene kolompakking en het vermijden van preferentiële vloeistofstromingen. Hiervoor werden cellulose microsferen gepyrolyseerd en vervolgens gesulfoneerd. Ook hier kan geconcludeerd worden dat deze vormgegeven materialen potentieel hebben als adsorbentia in een inverse generator.

Naast carbonzuren en sulfonzuren kunnen ook fosforzuren optreden als actieve adsorptiesites. Commercieel beschikbaar materiaal, zijnde bis(2-ethylhexyl)fosfaat (BEHP) geïmpregneerde actieve kool werd gebruikt om aan te tonen dat La3+ via een mechanisme van elektrostatische aantrekking en oppervlakte-complexatie interageert met de bereikbare fosfaatgroepen. Afhankelijk van de gebruikte condities van ad- en desorptie zijn de materialen geschikt voor gebruik in inverse of directe generatoren. Meer onderzoek is echter noodzakelijk om een geschikt eluens te identificeren. 

Algemeen kan gesteld worden dat dit onderzoek het mechanisme voor de Bi3+/La3+/Ac3+ scheiding op basis van 3 types functionele groepen op koolstofmaterialen in kaart gebracht heeft. Het potentieel van dergelijke oppervlakte-gemodificeerde materialen voor de scheiding van hoog-actief Bi3+ van 225Ac3+ door gebruik te maken van inverse generatoren werd gevalideerd. Hierdoor komt de toekomst van een geautomatiseerde, multi-kolom generator voor de productie van klinisch relevante hoeveelheden Bi3+ dichterbij. De inzichten van dit onderzoek zullen leiden tot verdere verbeteringen van zowel de adsorbentia als scheidingsproces zelf, om aldus een verdere stap te zetten richting een effectievere behandeling voor de patiënt. 

Datum:28 okt 2019 →  28 okt 2023
Trefwoorden:Targeted alpha therapy, Sulfonic acid, Carbon, Sorption, Actinium-225, Bismuth-213
Disciplines:Analytische scheidings- en detectietechnieken, Oppervlakte- en interfacechemie, Nucleaire chemie
Project type:PhD project