Het hAPP KM670/671NL x TDO knockout muismodel: genetische interferentie met tryptofaanmetabolisme en proteoomveroudering in neurodegeneratie.

RNA-interferentie studies in C. elegans hebben aangetoond dat tryptofaan 2,3-dioxygenase (TDO) depletie de eiwittoxiciteit van verschillende aggregatie-gevoelige eiwitten sterk onderdrukt en dit onafhankelijk van kynurenine metabolieten. Bovendien bleek TDO depletie aan een gunstig effect te hebben op de levensduur van de nematoden. Wij stellen daarom dat TDO functioneert als een algemene regulator van eiwittoxiciteit en dat TDO-expressie in de hersenen bijdraagt aan de pathofysiologie van de ziekte van Alzheimer, en neurodegeneratieve ziekten in het algemeen. Het interfereren met TDO-activiteit kan daarom nieuwe therapeutische mogelijkheden bieden voor de behandeling of preventie van leeftijd-gerelateerde neurodegeneratieve ziekten. We willen bepalen of de inhibitie van tryptofaan-degraderende pathways de leeftijdsafhankelijke cognitieve achteruitgang en gedragsmatige veranderingen, evenals de amyloïdafzetting in een relevant muismodel voor de ziekte van Alzheimer kan reduceren. Genetische depletie van TDO zal verwezenlijkt worden door het kruisen van het APP23 amyloïdosis muismodel met een TDO-knockout muis. TDO en zijn functionele homoloog indoleamine 2,3-dioxygenase, zijn de eerste en snelheidsbepalende enzymen in de evolutionair geconserveerde kynurenine pathway. Vermits er toenemend bewijs is voor een bijdrage van kynurenine pathway metabolieten in de ontwikkeling en progressie van de ziekte van Alzheimer, zullen kynurenine pathway metabolieten bepaald worden in CSF, serum en hersenweefsel van de verschillende genotypes.

Trefwoorden:MUISMODELLEN, KYNURENINE, ZIEKTE VAN ALZHEIMER, TRYPTOFAAN

Disciplines:Laboratoriumgeneeskunde, Neurowetenschappen, Biologische en fysiologische psychologie, Cognitieve wetenschappen en intelligente systemen, Ontwikkelingspsychologie en veroudering