Ontwikkeling van predictie modellen en therapeutische doelen voor de ziekte van Alzheimer via gerichte analyse van genetische risicofactoren

De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende vorm van dementie en één van de belangrijkste uitdagingen voor de moderne geneeskunde. Het aantal dementerenden in 2015 wordt geschat op 46.8 miljoen met een bijbehorende globale kost van US$ 818 miljard. Door de wereldwijde vergrijzing, wordt elke 20 jaar een verdubbeling van het aantal patiënten verwacht wat een enorme bedreiging vormt voor de patiënten, de samenleving, en de economie. Om deze koers af te wenden is het noodzakelijk om een behandeling te ontwikkelen, maar tot op heden hebben AD klinische studies weinig succes gekend. Inclusie van patiënten met een volledig ziektebeeld, welke reeds decennia aan neurodegeneratie hebben ondergaan, en een onderschatting van de multifactoriële etiologie van AD, worden beschouwd als de belangrijkste oorzaken. Verscheidene paradigmaverschuivingen kunnen een antwoord bieden: (1) Uitbreiding van de kennis over AD pathomechanismen om nieuwe therapeutische doelen te identificeren, (2) Ontwikkeling van betere biomerkers voor vroegtijdige detectie van de ziekte, en (3) behandelen van patiënten naargelang het individuele pathomechanisme en middelen vinden om deze onderliggende etiologie te detecteren. Het doel van dit project is om bij te dragen aan deze transformatie: (1) Analyse van de veelvoorkomende, zeldzame, en structurele varianten in AD risicoloci, geïdentificeerd via genoomwijde associatie studies (GWAS). GWAS bieden enkel informatie over geassocieerde SNPs die in linkage disequilibrium zijn met functionele varianten. Hierdoor is het meestal niet geweten welke genen en/of mechanismen betrokken zijn in het ziekte proces. Deze loci zullen worden bestudeerd m.b.v. nieuwe "derde-generatie" Oxford Nanopore sequenering technologie. Interessante varianten zullen vervolgens gevalideerd en gegenotypeerd worden op onze volledige Belgische studie populatie met meer dan 3000 individuen op basis van targeted resequencing op een Illumina sequencing platform. Deze innovatieve mix van next-generation sequencing is snel, goedkoop en laat toe om structurele varianten in de volledige locus te bestuderen. Indien mogelijk zullen de stroomafwaartse mechanismen van de geïdentificeerde varianten bestudeerd worden o.b.v. onze in-house RNA-seq dataset en biobank, en via collaboratie. Op deze manier worden nieuwe inzichten over de AD pathomechanismen en potentiele therapeutische doelen bekomen, die op lange termijn tot een behandeling kunnen leiden. (2) De voorgaande geïdentificeerde varianten zullen geïncludeerd worden in genetische risico profielen die de bestaande risico scores, gebaseerd op indirect geassociëerde GWAS SNPs, zullen verbeteren. Bovendien zullen nieuwe methoden voor variant weging en epistase tussen varianten en genen toegepast worden. Deze profielen zullen vervolgens geëvalueerd worden op prodromale cohortes; welke verdere associatie met moleculaire en clinische (endo)phenotypes toelaten. (3) Bovenop de genetische risico scores die overeenkomen met het algemene risico op ontwikkeling van AD, zullen ook netwerk-gebaseerde genetische profielen ontwikkeld worden op basis van biologische pathway-informatie om zo de individuele etiologie te onderscheiden. Door deze profielen te aligneren met elektronische gezondheidsdossieren en post-hoc analyses van klinische studies, zal hun gebruik in risicopredictie geëvalueerd worden. Dit doctoraatsproject beoogt de volgende uitkomsten: (1) Nieuwe inzichten in de genen en pathways die AD veroorzaken, en (2) genetische profielen die dienen als biomerkers voor (onderverdelingen van) AD, samen met een genotyperingsplatform voor onmiddellijke applicatie in de pre-selectie van klinische studies Op lange termijn kan dit project bijdragen aan de ontdekking van een behandeling voor AD en zouden de ontwikkelde profielen gebruikt kunnen worden in gepersonaliseerde geneeskunde.

Trefwoorden:GENETISCHE EPIDEMIOLOGIE, ALZHEIMER-DEMENTIE

Disciplines:Genetica, Systeembiologie, Moleculaire en celbiologie, Neurowetenschappen, Maatschappelijke gezondheidszorg, Gezondheidswetenschappen, Publieke medische diensten, Biologische en fysiologische psychologie, Cognitieve wetenschappen en intelligente systemen, Ontwikkelingspsychologie en veroudering