Polo-like kinase 1 als doelwit voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker: focus op combinatietherapieën ende rol van het hypoxische tumormicromilieu.

Binnen het onderzoek naar nieuwe kankerbehandelingen heerst er een steeds groeiende interesse in biologische agentia met een specifiek aangrijpingspunt in de cel. Het verstoren van het mitotische delingsproces vormt een belangrijke manier om tumorgroei te remmen. Een zeer beloftevol target voor nieuwe doelgerichte therapie is het eiwit Polo-like kinase 1 (Plk1), dat verschillende cruciale stappen tijdens de mitose reguleert. Verschillende studies hebben een verhoogde expressie van Plk1 aangetoond in verscheidene tumortypes, wat erop wijst dat Plk1 inhibitoren een therapeutisch potentieel bezitten. In voorgaande experimenten, uitgevoerd binnen CORE, werd een in vitro studie opgestart waarbij volasertib, momenteel beschouwd als de meest beloftevolle Plk1 inhibitor, onderzocht werd in een reeks van niet-kleincellige longcarcinoma cellijnen met verschillende P53 status. Volasertib vertoonde een duidelijk groei-inhiberend effect in alle geteste cellijnen. Bovendien bleek uit de resultaten dat apoptotische celdood geïnduceerd werd in P53 wild-type cellen, terwijl in P53-deficiënte cellijnen voornamelijk een celcyclusarrest t.h.v. de G2/M fase gedetecteerd werd.In het voorgestelde onderzoeksproject wordt de relatie tussen Plk1 en P53 verder onderzocht om zo te achterhalen of de TP53 status gebruikt kan worden als predictieve biomerker bij behandeling met volasertib. Hiertoe wordt het effect van Plk1 inhibitie op het mitotische spoel en verschillende P53 targets nagegaan.Daarnaast toonden eerdere resultaten van onze onderzoeksgroep aan dat kankercellen onder invoed van volasertib met grote waarschijnlijkheid senescentie induceren, een terminaal groei-arrest t.g.v. ernstige DNA-schade of cellulaire stress. Bijgevolg zal onderzocht worden of er een verband gevonden kan worden tussen cellulaire stress, de TP53 status van de tumorcellen en het optreden van senescentie. Op dit moment bestaan de meeste kankerbehandelingen uit een combinatie van chemotherapeutische agentia en/of radiotherapie en verwacht wordt dat ook Plk1 inhibitoren meer effectief zullen zijn in combinatiebehandelingen. Preliminaire data tonen aan dat volasertib sterk radiosensitiserend werkt in A549 longkankercellen. In de laatste fase van dit project zal onderzocht worden welke mechanismen aan de basis van deze radiosensitisatie liggen, waarbij nagegaan wordt of de TP53 status een invloed heeft op het effect van Plk1 inhibitie in combinatie met bestraling.

Trefwoorden:LONGKANKER

Disciplines:Morfologische wetenschappen, Oncologie