Identificatie van nieuwe genetische varianten die een causale rol spelen in Brugada syndroom

Brugada syndroom (BrS) is een autosomal dominante hartaandoening gekenmerkt door hartritmestoornissen en een hoog risico op plotse dood. De prevalentie van BrS is 1 op 2000 in de algemene bevolking. Omdat het stellen van een klinische diagnose soms moeilijk is, heeft genetisch testen een belangrijke toegevoegde waarde, maar in 70% van de gevallen is de genetische oorzaak ongekend. Het doel van dit project is dan ook nieuwe genetische varianten te identificeren die betrokken zijn bij BrS. Van twee goed gekarakteriseerde families waarin geen mutatie werd gevonden in alle tot hiertoe bekende aritmie genen, zullen we 11 BrS patiënten en 15 gezonde familieleden aan de hand van een SNP-array genotyperen, en deze data gebruiken voor een koppelingsanalyse. Van vijf patiënten zal ook het volledige genoom gesequeneerd worden om alle mogelijke coderende, niet-coderende en structurele varianten te kunnen bestuderen, met een focus op de gedeelde varianten in de gekoppelde genomische kandidaatregio's. Deze weloverwogen opzet, in combinatie met de beste bioinformatica analysemethoden, zal ons in staat stellen om nieuwe causale genetische varianten voor BrS te vinden binnen de looptijd van dit project. De nieuwe BrS genen zullen meteen in ons bestaande diagnostische aritmie gen panel geïncorporeerd worden, waardoor directe toepassing in de kliniek wordt verzekerd met betere risico inschatting, genetische counseling en preventie van plotse dood tot gevolg. Analyse van de functie van het nieuwe gen op niveau van pathways en de cel, zal de pathogenetische mechanismen aan de basis van BrS en waarschijnlijk ook andere hartritmestoornissen helpen ophelderen en uiteindelijk leiden tot de ontwikkeling van betere therapieën.

Trefwoorden:GENIDENTIFICATIE, MENSELIJKE GENOOMSEQUENCING, BRUGADASYNDROOM, KOPPELINGSANALYSE

Disciplines:Cardiale en vasculaire geneeskunde, Laboratoriumgeneeskunde, Medische systeembiologie, Moleculaire en celbiologie