Ontwikkeling van immunoinformatica tools voor het opstellen van epitoop herkenningsregels door T-cellen.

Herpesvirussen zijn alom aanwezig in onze samenleving en liggen aan de oorsprong van een aantal veelvoorkomende ziekten zoals koortsblaasjes (Herpes simplex) en waterpokken (Varicella). Alle acht humaan infecterende herpesvirussen presenteren klinisch relevante ziektebeelden en bij minstens vijf van deze virussen ligt de seroprevalentie bij de algemene bevolking rond 90%. Niet alle individuen zijn echter even vatbaar voor dezelfde virale pathogenen. Sommige individuen ondergaan een asymptomatische infectie, terwijl anderen ernstige complicaties vertonen. Zo kunnen de meestal onschuldige waterpokken levensbedreigend zijn in een klein percentage van de geïnfecteerde individuen. Hoewel het zeer waarschijnlijk is dat deze verschillen in individuele ziektesusceptibiliteit deels hun oorsprong vinden in de diversiteit binnen het humaan immuunsysteem, blijven deze tot op heden grotendeels onbekend. Een van de belangrijkste stappen in de activatie van het adaptieve immuunsysteem is de presentatie van virale epitopen, gewoonlijk peptiden (p), door het majeur histocompatibiliteitscomplex (MHC) en de daaropvolgende herkenning van dit complex door een T-cel receptor (TCR). Er bestaan vele allelische varianten van de genen die coderen voor de MHC-genen, elks met een eigen karakteristieke specificiteit om bepaalde immunogene (virale) peptiden te herkennen. Deze variatie is een van de onderliggende factoren die leiden tot verschillen in ziektesusceptibiliteit. Voorgaand onderzoek heeft uitgewezen dat het mogelijk is om op basis van machine learning algoritmes modellen te creëren die op een accurate manier de bindingsaffiniteit tussen de MHC-moleculen en peptiden kunnen voorspellen. De resulterende modellen laten toe om de bindingsaffiniteit te voorspellen tussen bijna alle MHC-allelen en een arbitrair peptide. Echter, de herkenning van virale peptiden door de MHC-moleculen zijn slechts een deel van het verhaal, aangezien elk individu ook een uniek repertoire aan T-cellen bezit dat wordt gekenmerkt door een enorme diversiteit. Deze enorme diversiteit speelt ook een belangrijke factor bij het tot stand komen van individuele immuunreacties en de verschillen hiertussen. In tegendeel tot MHC-peptidemodellen bestaan er echter zeer weinig TCR-herkenningsmodellen en worden de bestaande modellen geplaagd door een gelimiteerde toepasbaarheid en accuraatheid. Het opzet van dit project omvat dan ook de ontwikkeling, evaluatie en toepassing van state-of-the-art computationele methoden die ons moeten toelaten om complexe MHC-p-TCR interactiedata te interpreteren en de patronen te ontdekken binnen dit systeem. Binnen deze opzet zal het modelleren van de moleculaire interactie tussen het MHC-complex, de antigenspecifieke TCR en het peptide-antigen zelf een van de belangrijkste focuspunten vormen. Deze modellen en methoden moeten uiteindelijk resulteren in het opstellen van enkele computationele tools die in staat zijn om gepersonaliseerde immuunreacties op herpesvirussen te voorspellen.

Trefwoorden:PATROONMINING, BIO-INFORMATICA, IMMUNOLOGIE, DATA MINING

Disciplines:Scientific computing, Bio-informatica en computationele biologie, Immunologie, Maatschappelijke gezondheidszorg, Publieke medische diensten